发明领域

本发明涉及有效维持和/或改善皮肤的物理和免疫屏障功能的化合物，并涉及包含其的化妆品和药物组合物。该化合物可用于处理和/或护理皮肤、毛发、指甲和/或粘膜。特别是，该化合物可用于维持和/或改善皮肤的水合作用并维持皮肤的微生物平衡。

背景技术

皮肤的主要功能是在宿主内部和环境之间形成屏障。皮肤必须保护生物体免受化学物质，紫外线，机械损伤和病原微生物的侵害。最重要的是，皮肤必须提供有效的透性障，以防止水和电解质的丢失。皮肤由表皮，真皮和皮下组织组成。表皮由4层组成：未分化的基底层，其中发生细胞增殖，棘层，颗粒层(SG)和角质层的无细胞层。透性障主要定位于角质层，也定位于颗粒层1。

在角质层(SC)中，三个生理参数有助于屏障功能的质量：角质层厚度，细胞间脂质含量和脂质组织。所有参数都与皮肤纹理或微纹以及含水量密切相关。在角质层中，角质层细胞和片层体对于提供这种透性障是必不可少的。角质层细胞是角质形成细胞，经历了终末分化，细胞核降解，DNA损失，形成独特的角质化包膜，作为含有神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸的中性脂质细胞外基质的平台1。角质层的厚度取决于脱屑和补充角质层细胞之间的平衡。角质层细胞间脂质来源于角质层下面的层，即颗粒层，作为角质形成细胞分化过程的一部分。片层体是表皮中的膜双层分泌细胞器，其在将极性前体脂质和蛋白质如抗微生物肽从颗粒层角质形成细胞递送到角质层的细胞外空间中起关键作用1。这种基于脂质的“灰浆(mortar)”被认为是物质扩散到体内的主要途径。它由神经酰胺(Cer)，胆固醇(Chol)和游离脂肪酸(FFA)的大致等摩尔混合物组成。此外，存在少量胆固醇硫酸盐(CholS)。具有高神经酰胺含量的这种不寻常的组合物对于维持皮肤屏障功能是必不可少的。此外，在主要皮肤病如特应性皮炎和牛皮癣中发现较低水平的神经酰胺和神经酰胺的改变。在人角质层中，已经鉴定了基于四种类鞘氨醇碱和三种酰基链类型的11种主要的神经酰胺子类。据报道，酰基链长度非常重要。具体地，由于皮肤神经酰胺仅具有非常长的酰基链，因此认为其缩短可能降低皮肤的扩散阻力。最丰富的物种是Cer NS。尽管在各种实验中短链神经酰胺已被用作具有增加的水溶性的神经酰胺模拟物，但最近的研究表明天然长链神经酰胺及其在细胞膜和皮肤中的短链类似物之间存在显著差异。影响角质层神经酰胺膜渗透性的两亲透皮渗透促进剂的活性高度依赖于链长2。而且，脂质链可以采取构象(反式或扭曲)，这可能影响细胞间脂质层的紧密性，这可能影响角质层中的水运输。此外，已知层脂质的横向排序是重要的。正交和六边形堆积之间存在平衡。两个组织都是片状的，但是正交组织对于让水在脂质相中循环是必要的，而正交相的百分比降低了通过组织的水通量3。据报道，神经酰胺中的长酰基链对于形成紧密堆积的不可渗透的脂质薄片是必不可少的4。

皮肤表面的线构成了所谓的皮肤微纹或表皮微纹。皮肤微纹的不同方面通常根据线的方向和深度进行分类。初级和次级线是离散的和浅的，深度达到约200μm。例如，它们形成十字交叉图案并且在手腕上易于识别。初级线的微纹特征与皮肤柔软度及其柔润度方面(velvety aspect)等因素有关。皮肤微纹线的方向和深度受老化和各种环境因素的影响。例如，皮肤表面图案在干燥条件下变得粗糙。角质层的水合状态是影响皮肤微纹的重要因素：皮肤表面形态可以在不同湿度条件下改变，并且可以通过施用保湿剂或通过水合作用来调节5a。通过对比，皱纹是更容易看见的结构，其比皮肤表面上的线更复杂、更深且更少。皱纹主要是由皮肤下的肌肉收缩引起的，这就是为什么它们出现在我们做面部表情时，如眯眼、皱眉和微笑。

角质层形成了皮肤屏障的一个非常重要的部分，并且几十年来被认为是表皮中存在的唯一屏障，即使很久以前假设了第二表皮屏障(紧密连接屏障)。紧密连接(TJ)是由存在于颗粒层(SG)中的多蛋白复合物形成的细胞间连接。它们由(i)、(ii)和(iii)组成：(i)整合膜蛋白，包括闭合蛋白(occludin)(OCLN)，连接粘附分子(junctional adhesionmolecule)(JAMs)和密封蛋白(claudin)(CLDN)；(ii)支架蛋白，其将膜组分锚定在肌动蛋白细胞骨架上，例如ZO异构体；(iii)细胞质蛋白，包括信号分子和转录因子。紧密连接主要负责细胞间密封。紧密连接的密封通过在连接复合物的顶端形成物理屏障，防止细胞之间的分子通过细胞旁路径自由扩散。紧密连接产生的密封不是绝对的；紧密连接表现为好像它们被孔贯穿，允许离子和小的不带电分子通过细胞旁路径选择性地通过。这对于上皮功能至关重要。紧密连接的结构与次级表皮屏障功能一致6。

据报道，密封蛋白-1(CLDN1)是表皮中紧密连接的主要成分，对于这种屏障功能是必不可少的。CLDN1的异常导致人类皮肤病。最近的证据表明，特应性皮炎(AD)是一种常见的慢性炎症性皮肤病，与人体中CLDN1表达水平降低有关。特应性皮炎出现在20％的儿童和3％的成人，其症状包括瘙痒和湿疹，这会降低患者的生活质量。尽管先前已提出免疫失衡来解释特应性皮炎的特征，例如免疫球蛋白E(IgE)水平增加和获得性免疫应答，但最近的研究表明，表皮屏障功能严重影响特应性皮炎的病理特征。最近对小鼠中CLDN1表达水平降低的体内反应的研究表明，CLDN1在特应性皮炎中起关键作用，其几个特征与CLDN1表达水平有关。这些结果提供了强有力的证据表明CLDN1诱导的屏障功能的变化在特应性皮炎的发病机制、严重程度和自然病程中具有潜在作用，并且表明特应性皮炎的免疫学特征取决于外部环境。CLDN1以体内时间和剂量依赖的方式协调特应性皮炎的特征，这提供了对特应性皮炎病因的深入了解，并提出了未来治疗的潜在目标7。

皮肤被各种微生物-包括细菌、真菌和病毒-以及螨虫的不同的聚集而建群。存在于皮肤中的一组微生物群落被称为皮肤微生物群。许多这些微生物是无害的，并且在某些情况下提供人体基因组尚未进化的重要功能。共生微生物占据广泛的皮肤生态位并且防止更多致病或有害生物的侵入。人体皮肤包含具有可变温度、pH、湿度、抗微生物肽(AMP)组成和脂质含量的不同区域。因此，这些不同的区域为微生物的生长提供了独特和可变的区域8。皮肤微生物群提供了积极的效果，并通过不同的机制促进宿主免疫防御。皮肤与多种微生物有着复杂的关系。皮肤角质形成细胞通过差异诱导抗微生物肽和激活不同的信号传导途径以诱导适应的和快速的先天免疫应答来区分共生体的存在与病原微生物的存在。生理和心理压力可以调节宿主和微生物群之间的沟通，从而影响免疫应答和促进感染9。

皮肤免疫应答在伤口和感染中至关重要，并且还调节皮肤建群的共生微生物群。先天保护的一个主要部分是通过模式识别受体(PRR)识别病原体相关分子模式(PAMP)，其在人体中包括Toll样受体(TLR)，核苷酸结合寡聚化结构域(NOD)样受体(NLR)，视黄酸诱导基因I(RIGI)样受体(RLR)和C型凝集素受体(CLR)。PAMP连接PRR导致炎症反应，导致入侵病原体的有效破坏。在皮肤中实现这些功能，常驻免疫系统细胞(例如表皮朗格汉斯细胞(LC)，真皮树突细胞(DDC)和肥大细胞)以及非免疫系统细胞(例如角质形成细胞，黑素细胞，微血管内皮细胞，基质细胞如成纤维细胞和脂肪细胞)具有一系列PRR。皮肤中的致病微生物也可以通过抗微生物肽如防卫素和组织蛋白酶抑制素杀死，其由角质形成细胞组成性产生或在炎性反应后诱导或通过微生物组分直接激活模式识别受体。Toll样受体识别细胞表面的病原体(TLRs 1,2,4-6,10)或内体内的病原体(TLRs 3,7-9)，而(NOD)样受体和(RIGI)样受体担当细胞内监测分子(surveillancemolecule)10。Toll样受体是白细胞介素-1受体(IL-1Rs)的较大超家族的成员，其在其细胞质区域中具有显著的同源性。IL-1R和TLR家族通过共享的下游信号分子发出信号。它们尤其包括衔接分子MyD8811。

病毒感染在人体皮肤中很常见，角质形成细胞是病毒靶标。因此，诱导足够的抗病毒反应的能力似乎在先天免疫应答的早期阶段是至关重要的。体外角质形成细胞对合成的模拟病毒双链RNA类似物反应非常好，其在病毒感染期间作为代谢物发生。相应的受体是TLR3和MDA5，它们在包括角质形成细胞的多种细胞类型中表达。TLR3的激活直接导致NF-κB活化和NF-κB反应蛋白(如CXCL8/IL8)的上调，或触发TRIF激活，最终通过TANK结合激酶-1(TBK1)刺激独立于MyD88的IRF3转录因子，然后产生I型干扰素(IFN)和促炎细胞因子的表达。因此，角质形成细胞配备了广泛的抗病毒防御程序，使它们能够有效地靶向皮肤的病毒感染。出生前皮肤已经表达了与成人皮肤相同的toll样受体谱。引人注目的是，许多toll样受体在出生前(TLRs 1-5)及婴儿和儿童(TLRs 1和3)皮肤中的表达明显高于在成人皮肤中12。

在表皮中维持物理和免疫屏障，并且这些屏障之间的相互作用是已知的。Toll样受体激活在功能上改变培养的角质形成细胞中的紧密连接，这表明紧密连接功能的立即增强防止了病原体和/或其分泌产物的进一步侵入并维持皮肤屏障稳态。例如，已知病原体向表皮的浸润通过TLR2信号传导(谷TLR2或TLR连接MyD88)增强紧密连接功能13。

除了皮肤微生物群的内心(intrapersonal)解剖变异外，皮肤微生物的多样性和丰富程度因性别、年龄、季节、种族以及各种压力因素而异，包括生理损伤和心理焦虑，促进皮肤微环境中的代谢变化和内分泌，直接影响各种微生物的代谢需求和致病性。环境因素如气候，包括温度和紫外线照射，以及生活方式，包括酒精摄入量或营养对微生物群落的影响仍有待阐明。

据报道，经常洗涤会扰乱皮肤屏障，导致皮肤刺激和手部皮肤微生物组的变化。化妆品、卫生用品、彩妆和保湿剂也与改变皮肤微生物群有关。

抗生素(最初仍然是治疗各种细菌感染的一个重要里程碑)的过度使用已经成为一个普遍的健康问题，导致一定数量的抗生素抗性病原微生物菌株使得治疗感染几乎不可能，因此永久性地使肠道和皮肤微生物群失去平衡。用于治疗癌症的放射疗法和化学疗法也可能影响微生物群。

然而，不仅外在因素使健康的皮肤微生物群失衡。内在因素如皮脂过量产生，例如在青春期，增强痤疮丙酸杆菌(P.acnes)过度集群可能导致痤疮和不平衡的皮肤微生物群14。痤疮丙酸杆菌(一种共生皮肤细菌)的过度生长与寻常痤疮的进展有关。皮肤微生物可介导甘油的发酵，甘油是皮肤中天然产生的，以增强其对痤疮丙酸杆菌生长的抑制作用。人类指纹的微生物组中的皮肤微生物，其中大多数已被鉴定为表皮葡萄球菌(S.epidermidis)，可以发酵甘油并产生抑制区以排斥过度生长的痤疮丙酸杆菌的菌落15。

越来越多的证据表明，人类皮肤微生物组中的共生微生物有助于对抗病原体并维持微生物组的稳态。当其中一种微生物过度生长时，这些微生物保持生物平衡。一些共生细菌的生长，直接或间接地保护宿主免受致病菌的侵害。直接影响包括细菌素的产生，毒性代谢物的产生，低还原氧化电位的诱导，必需营养素的消耗，竞争细菌的粘附的抑制，易位的抑制和毒素的降解。共生细菌竞争营养、生态位和受体。例如，表皮葡萄球菌结合角质形成细胞受体并抑制毒性金黄葡萄球菌的粘附。共生物可释放物种特异性抗生素物质，称为细菌素。间接地，细菌可以诱导宿主增强抗体产生，刺激吞噬作用和清除机制，并增加干扰素和细胞因子的产生16。

皮肤微生物菌群可以进入生态失调状态，定义为在疾病状态期间与正常相比不同微生物的相对组成的变化。这在特应性皮炎中得到最好的描述。在20世纪70年代首次观察到特应性皮炎病变中金黄葡萄球菌集群增加。除了在特应性皮炎中增加的金黄葡萄球菌集群，16S rRNA DNA测序显示增加的表皮葡萄球菌集群。这似乎对感染具有保护作用。表皮葡萄球菌在小鼠和角质形成细胞模型中也显示出通过内源性AMP的扩增具有保护作用。最后，有证据表明表皮葡萄球菌可以阻止鼻腔中的金黄葡萄球菌生物膜形成，并产生其自身的AMP以防止其他病原体在皮肤集群。因此，受特应性皮炎影响的皮肤中表皮葡萄球菌集群增加可能是皮肤自然预防特应性皮炎中金黄葡萄球菌集群增加的一种方式17。

需要一种处理皮肤的新方法，以维持和/或改善皮肤的物理和/或免疫屏障功能。需要一种处理皮肤的新方法，以便预防和/或减轻与受损屏障功能相关的一种或多种对皮肤的不利影响。

发明内容

在第一方面，本发明提供式(I)表示的化合物

R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-(AA7)a-(AA8)b-Yp-Zq-R2(I)

其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，其中：

AA1是Glu；AA2是Glu；AA3是Met；AA4是Gln；AA5是Arg；AA6是Arg；AA7选自Ala，Ser，Gly，Thr，Pro，Glu，Lys和Val；AA8选自Asp，Glu，Asn和Gln；和AA1，AA2，AA3，AA4，AA5和AA6中的至多2个被替换，条件是：

当AA1被替换时，它被选自由Asp，Gln和Asn组成的组中的氨基酸替换；

当AA2被替换时，它被选自由Asp和Gln组成的组中的氨基酸替换；

当AA3被替换时，它被选自由Leu和Ile组成的组中的氨基酸替换；

当AA4被替换时，它被选自由Glu，Asn和Asp组成的组中的氨基酸替换；

当AA5被更换时，它被Lys替换；和

当AA6被替换时，它被选自由Lys和His组成的组中的氨基酸替换；a和b各自独立地为0或1，条件是当a为0时，b为0，当a为1时，b可以为0或1；

W、X、Y和Z各自独立地为氨基酸；

m、n、p和q各自独立地为0或1；

m+n+p+q小于或等于2；

R1选自H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状脂族基团，脂环族基团，杂环基，杂芳基烷基，芳基，芳烷基和R5-CO-，其中R5选自H，非环状脂族基团，脂环族基团，芳基，芳烷基，杂环基和杂芳基烷基；

R2选自-NR3R4，-OR3，-SR3，其中R3和R4独立地选自H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状脂族基团，脂环族基团，杂环基，杂芳基烷基，芳基和芳烷基；和

R1和R2不是氨基酸。

已经发现，本发明化合物可有效地维持和改善皮肤提供的物理和免疫屏障。结果，本发明化合物可用于保护、处理和/或护理皮肤、毛发、指甲和/或粘膜。特别地，本发明化合物可用于与皮肤的物理屏障功能受损和/或皮肤的免疫屏障功能受损相关的皮肤状态的非治疗性和治疗性处理。

在另一方面，本发明提供化妆品或药物组合物，其包含式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，以及至少一种美容或药学上可接受的赋形剂或佐剂。

另一方面，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，或包含式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐的组合物用于处理和/或护理皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的用途。

在一个方面，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容学上可接受的盐或包含其的组合物在美容、非治疗性处理和/或护理皮肤、毛发、指甲和/或粘膜中的美容、非治疗性用途。特别是，已发现本发明化合物可有效地维持和/或改善皮肤水合作用。

在一个方面，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物，用作药物。特别地，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物，用于治疗或预防与皮肤的屏障功能受损相关的疾病或障碍。特别地，本发明涉及式(I)化合物、其立体异构体和/或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物，用于治疗特应性皮炎。

本发明还提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防疾病或障碍的药物中的用途。该疾病或障碍与皮肤屏障功能受损有关，包括特应性皮炎。

另一方面，本发明提供处理和/或护理对象的皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的方法，包括向对象施用式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，或包含其的组合物。通常，本发明化合物可局部施用。

在一个方面，本发明提供处理和/或护理对象的皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的美容、非治疗性方法，包括向对象施用式(I)化合物及其立体异构体，和/或其美容学上可接受的盐，或包含其的化妆品组合物。

在一个方面，本发明提供治疗疾病或障碍的方法，包括向对象施用式(I)化合物、其立体异构体和/或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物。所述疾病或障碍包括与皮肤屏障功能受损相关的皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的疾病或障碍。

发明详述

定义

在本发明的上下文中，“皮肤”应理解为包含它的层，从最上层或角质层到最下层或皮下组织，均包含在内。这些层由不同类型的细胞组成，例如角质形成细胞，成纤维细胞，黑素细胞，肥大细胞，神经元和/或脂肪细胞等。术语“皮肤”还包括头皮。术语“皮肤”包括哺乳动物的皮肤并包括人体皮肤。同样，术语“毛发、指甲和粘膜”包括哺乳动物(例如人)的毛发、指甲和粘膜。

术语“处理”包括治疗方法，包括针对根据本发明化合物的施用以减轻或消除疾病或障碍，或者减轻或消除与所述疾病或障碍相关的一种或多种症状的方法。术语“处理”还包括旨在减轻或消除疾病或障碍的生理后果的治疗方法。

当术语“处理”和“护理”伴有“美容”和/或“非治疗性”资格时，意味着处理或护理是这样的，例如，其目的是改善或保持皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的美学外观。特别地，该处理的目的可以是改善皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的美容性质，例如但不限于水合作用，弹性，紧致度，光泽，色调或质地，这些性质影响皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的美学外观。在本说明书的上下文中，术语“护理”是指维持皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的性质。所述性质可通过美容处理和/或护理健康对象(例如，在美容、非治疗性处理和/或护理不受炎症影响的皮肤时，例如当对象不遭受皮肤炎症时；在美容、非治疗性处理和/或护理不受特应性皮炎影响的皮肤，例如当对象不遭受特应性皮炎时，在美容、非治疗性处理和/或护理不受接触性皮炎影响的皮肤时，例如当对象不遭受接触性皮炎时，在美容、非治疗性处理和/或护理不受感染影响的皮肤时，例如当对象不遭受感染时，和/或在美容、非治疗性处理和/或护理不受牛皮癣影响的皮肤时，例如当对象不患有牛皮癣时)以及具有敏感皮肤的那些对象和呈现皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的疾病和/或障碍(例如但不限于溃疡和皮肤损伤，牛皮癣，皮炎，痤疮或酒糟鼻等等)的那些对象的皮肤、毛发、指甲和/或粘膜来改善或维持。

本发明中使用的术语“预防”是指本发明化合物预防、延迟或阻碍疾病或障碍的出现或发展，或预防、延迟或阻碍皮肤、粘膜和/或毛发的美容性质的变化的能力。本发明中使用的术语“预防”可与术语“抑制”互换，即它是指本发明化合物抑制疾病或障碍的出现或发展，或抑制皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的美容性质的变化的能力。

在本发明的上下文中，术语“老化”是指皮肤随着年龄(时间老化)或通过暴露于阳光(光老化)或环境因素如烟草烟雾、冷或风的极端气候条件，化学致污物或污染物下所经历的变化，包括所有外部可见和/或通过触摸可察觉的变化，例如但不限于皮肤上的不连续性的发展，例如皱纹，细纹，表情纹，妊娠纹，沟(furrow)，不规则或粗糙，毛孔增大，水合作用丧失，弹性丧失，紧致度丧失，光滑度丧失，变形恢复能力丧失，复原性丧失，皮肤下垂如下垂的脸颊，眼袋的外观或双下巴的外观，其中包括皮肤颜色的变化如痕迹，变红，袋或色素沉着区域的外观如老化斑或雀斑，异常分化，角化过度，弹性组织变性，角化病，脱发，橘皮皮肤，胶原结构的丧失和角质层、真皮、表皮、血管系统(例如蜘蛛静脉或毛细血管扩张的外观)或接近皮肤的那些组织等的其他组织学变化。术语“光老化”将由于皮肤长时间暴露于紫外线辐射导致皮肤过早老化的一组过程组合在一起，它具有与老化相同的物理特性，例如但不限于松弛，下垂，颜色变化或色素沉着不规则，异常和/或过度角质化。各种环境因素如暴露于烟草烟雾、暴露于污染以及气候条件如冷和/或风的总和也会导致皮肤老化。

在本说明书中，用于氨基酸的缩写遵循在Eur.J.Biochem.,(1984),138,937中记载的IUPAC-IUB Commission of Biochemical Nomenclature规则。因此，例如，Gly表示NH2-CH2-COOH，Gly-表示NH2-CH2-CO，-Gly表示-NH-CH2-COOH，-Gly-表示-NH-CH2-CO-。因此，表示肽键的连字符当位于符号右侧时消除了氨基酸的1-羧基中的OH(此处以常规的非离子化形式表示)，当位于符号左侧时消除了氨基酸的2-氨基的H；两种变化都可以应用于相同的符号(见表1)。

如本文所用，术语“非环状脂族基团”包括线性(即直链和非支化)或支化、饱和或不饱和的烃基如烷基、烯基和炔基。非环状脂族基团可以是取代的(单-或多-)或未取代的。

如本文所用，术语“烷基”包括饱和的线性和支化烷基，其可以是取代的(单-或多-)或未取代的。烷基通过单键与分子的其余部分结合。烷基具有1-24，优选1-16，更优选1-14，甚至更优选1-12，还更优选1、2、3、4、5或6个碳原子。术语“烷基”包括例如甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基，2-甲基丁基，庚基，5-甲基己基，2-乙基己基，辛基，癸基，十二烷基，月桂基，十六烷基，十八烷基和戊基。

如本文所用，术语“烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键的基团，其可以是线性或支化的和取代(单-或多-)或未取代的。优选地，它具有1、2或3个碳-碳双键。如果存在多于一个碳-碳双键，则双键可以是共轭的或不共轭的。优选地，烯基具有2-24，优选2-16，更优选2-14，甚至更优选2-12，还更优选2、3、4、5或6个碳原子。烯基通过单键与分子的其余部分结合。术语“烯基”包括例如乙烯基(-CH2＝CH2)，烯丙基(-CH2-CH＝CH2)，异戊二烯基，油烯基，亚油烯基等。

术语“炔基”是指含有一个或多个碳-碳三键的基团，其可以是线性或支化的，和取代(单-或多-)或未取代的。优选地，炔基具有1、2或3个碳-碳三键。三键可以是共轭的或不共轭的。炔基具有2-24，优选2-16，更优选2-14，甚至更优选2-12，还更优选2、3、4、5或6个碳原子。炔基通过单键与分子的其余部分结合。术语“炔基”包括例如但不限于乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，戊炔基，如1-戊炔基等。炔基还可含有一个或多个碳-碳双键，并且炔基包括例如但不限于丁-1-烯-3-炔基和戊-4-烯-1-炔基，等等。

本文使用的术语“脂环族”包括例如但不限于脂族环状(脂环族)基团，例如环烷基或环烯基或环炔基。术语“脂环族”是指含有一个或多个碳原子环的单价基团，环可以是饱和的(例如环己基)或不饱和的(例如环己烯基)，条件是它们不是芳族的。更具体地，脂环族基团含有三个或更多个，3-24个，3-12个，或6-12个环碳原子。脂环族基团可以是单环、双环或三环环体系，并且环可以例如通过单键或连接基团如亚甲基或其他亚烷基稠合或连接。脂环族基团可以是取代(单-或多-)或未取代的。在一个实施方案中，脂环族基团是6-12元环体系，其由碳原子组成并任选地含有一个或两个双键。

术语“环烷基”是指饱和的单环或多环烷基，其可以是取代的(单-或多-)或未取代的。环烷基具有3-24，优选3-16，更优选3-14，甚至更优选3-12，甚至更优选3、4、5或6个碳原子。环烷基通过单键与分子的其余部分结合。环烷基包括例如但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，甲基环己基，二甲基环己基，八氢茚，十氢化萘，十二氢萘并苯和类似基团。

术语“环烯基”是指非芳族单-或多环烯基，其可以是取代的(单-或多-)或未取代的。环烯基具有5-24，优选5-16，更优选5-14，甚至更优选5-12，还更优选5或6个碳原子。环烯基通过单键与分子的其余部分结合。优选地，环烯基含有1、2或3个碳-碳双键。如果存在多于一个碳-碳双键，则双键可以是共轭的或不共轭的。环烯基包括例如但不限于环戊-1-烯-1-基和类似基团。

术语“环炔基”是指非芳族单-或多环炔基，其可以是取代的(单-或多-)或未取代的。环炔基具有8-24，优选8-16，更优选8-14，甚至更优选8-12，甚至更优选8或9个碳原子并且通过单键与分子的其余部分结合。优选地，环炔基含有1、2或3个碳-碳三键，共轭或不共轭的。环炔基包括例如但不限于环辛-2-炔-1-基和类似基团。环炔基还可含有一个或多个碳-碳双键，包括例如但不限于环辛-4-烯-2-炔基和类似基团。

如本文所用，术语“杂环基”或“杂环的”是指具有3-10个成员的烃环体系，其中一个或多个环中的一个或多个原子是杂原子(即不是碳原子)。因此，“杂环基”或“杂环的”是指环状基团，其中环原子由碳和一个或多个杂原子组成。为了满足化合价，杂原子可以与H或取代基结合。优选地，1、2或3个环碳原子是杂原子。每个杂原子可以独立地选自由O，N，S，P和B组成的组，或者由O，N和S组成的组。杂环基可以是取代的(单-或多-)或未取代的。杂环基可以是单环、双环或三环环体系，环可以例如通过单键或连接基团如亚甲基或其他亚烷基稠合或连接。存在于杂环基中的氮、碳或硫原子可任选被氧化，氮原子可任选被季化。杂环基可以是不饱和的或部分饱和或完全饱和的。杂环基可以是脂族或芳族的。在一个实施方案中，杂环基是脂族(也称为杂脂环基)并且是3-10元环体系，其中一个或多个环的原子由碳原子和1-4个，或1、2或3个杂原子组成。在一个实施方案中，杂环基为6-10元环体系，其中一个或多个环的原子由碳原子和1-4个杂原子组成，并且其中环体系任选地含有一个或两个双键。在一个实施方案中，杂环基是芳族的(也称为杂芳基)并且是6-10元环体系，其中一个或多个环的原子由碳原子和1-4个，或1、2或3个杂原子组成。对于术语杂环基最优选的是指具有5或6个成员的环。饱和杂脂环基的实例是二恶烷，哌啶，哌嗪，吡咯烷，吗啉和硫代吗啉。芳族杂环基的实例是吡啶，吡咯，呋喃，噻吩，苯并呋喃，咪唑啉，quinolein，喹啉，哒嗪和萘啶。

术语“芳基”是指具有6-30，优选6-18，更优选6-10，甚至更优选6或10个碳原子的芳族基团。芳基可包含1、2、3或4个芳环，其可通过碳-碳键连接或稠合在一起，并且包括例如但不限于苯基，萘基，二苯基，茚基，菲基或蒽基等。芳基可以是取代的(单-或多-)或未取代的。

术语“芳烷基”是指被芳族基团取代的具有7-24个碳原子的烷基，并且包括例如但不限于-(CH2)1-6-苯基、-(CH2)1-6-(1-萘基)、-(CH2)1-6-(2-萘基)、-(CH2)1-6-CH(苯基)2和类似基团。

术语“杂芳基烷基”是指被如上定义的杂芳基(也称为芳族杂环基)取代的烷基，烷基具有1-6个碳原子且杂芳基具有2-24个碳原子和1-3个杂原子。杂芳基烷基包括例如但不限于-(CH2)1-6-咪唑基、-(CH2)1-6-三唑基、-(CH2)1-6-噻吩基、-(CH2)1-6-呋喃基、-(CH2)1-6-吡咯烷基和类似基团。

如在该技术领域中所理解的，上述基团可以具有一定的取代度。特别地，在明确说明时，任何上述基团中可以有取代。上面提到的取代基团(基团)是被一个或多个取代基在一个或多个位置取代的基团(或基团)。优选取代在1、2或3位，更优选在1或2位，还更优选在1位。合适的取代基包括例如但不限于：C1-C4烷基；羟基；C1-C4烷氧基；氨基；氨基-C1-C4烷基；C1-C4羰氧基；C1-C4氧羰基；卤素如氟，氯，溴和碘；氰基；硝基；叠氮基；C1-C4烷基磺酰基；巯基；C1-C4烷硫基；芳氧基如苯氧基；-NRb(C＝NRb)NRbRc；其中Rb和Rc独立地选自H，C1-C4烷基，C2-C4烯基，炔基，C3-C10环烷基，C6-C18芳基，C7-C17芳烷基，3-10元杂环基或氨基保护基团。

如本文所使用的，术语“包括”，其是包含性的或开放性的，不排除另外的未列举的元素或方法步骤，旨在涵盖作为替代实施方案的短语“基本上由......组成”和“由......组成”。其中“由......组成”排除未指定的任何元素或步骤，“基本上由......组成”允许包括不会实质上影响所考虑的组合物或方法的本质或基本和新特征的其他未叙述的元素或步骤。

本发明化合物

在第一方面，本发明提供由式(I)表示的化合物

R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-(AA7)a-(AA8)b-Yp-Zq-R2(I)，

其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，其中：AA1是Glu；AA2是Glu；AA3是Met；AA4是Gln；AA5是Arg；AA6是Arg；AA7选自Ala，Ser，Gly，Thr，Pro，Glu，Lys和Val；AA8选自Asp，Glu，Asn和Gln；

AA1，AA2，AA3，AA4，AA5和AA6中的至多2(即0、1或2)个被替换，条件是：

当AA1被替换时，它被选自由Asp、Gln和Asn组成的组中的氨基酸替换；

当AA2被替换时，它被选自由Asp和Gln组成的组中的氨基酸替换；

当AA3被替换时，它被选自由Leu和Ile组成的组的氨基酸替换；

当AA4被替换时，它被选自Glu、Asn和Asp组成的组中的氨基酸替换；

当AA5被替换时，它被Lys替换；和

当AA6被替换时，它被选自由Lys和His组成的组的氨基酸替换；

a和b各自独立地为0或1，条件是当a为0时，b为0，当a为1时，b可以为0或1；

W、X、Y和Z各自独立地为氨基酸；

m、n、p和q各自独立地为0或1；

m+n+p+q小于或等于2；

R1选自H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状脂族基团，脂环族基团，杂环基，杂芳基烷基，芳基，芳烷基和R5-CO-，其中R5选自H，非环状脂族基团，脂环族基团，芳基，芳烷基，杂环基和杂芳基烷基；

R2选自-NR3R4，-OR3，-SR3，其中R3和R4独立地选自H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状脂族基团，脂环族基团，杂环基，杂芳基烷基，芳基和芳烷基；和

R1和R2不是氨基酸。

式(I)化合物是包含在链中连接的6、7、8、9或10个氨基酸的肽。R1与肽的氨基末端(N末端)结合，R2与肽的羧基末端(C末端)结合。

R1可以选自由H，衍生自分子量为200-35000道尔顿的聚乙二醇的聚合物和R5-CO-组成的组，其中R5选自由C1-C24烷基，C2-C24烯基，C2-C24炔基，C3-C24环烷基，C5-C24环烯基，C8-C24环炔基，C6-C30芳基，C7-C24芳烷基，3-10元杂环基环及含有2-24个碳原子和1-3个杂原子的杂芳基烷基(其中烷基具有1-6个碳原子)组成的组。在一个实施方案中，R1选自由H和R5-CO-组成的组，其中R5选自由C1-C18烷基，C2-C24烯基，C3-C24环烷基组成的组或由C1-C16烷基，C2-C18烯基，C3-C7环烷基组成的组。R5-CO-基团包括烷酰基，例如乙酰基(CH3-CO-，其在本文中缩写为“Ac-”)，肉豆蔻酰基(CH3-(CH2)12-CO-，其在本文中缩写为“Myr-”)和棕榈酰基(CH3-(CH2)14-CO-，其在本文中缩写为“Palm-”)。在一个实施方案中，R1选自由H和乙酰基，叔丁酰基，异戊二烯基，己酰基，2-甲基己酰基，环己烷羧基，辛酰基，癸酰基，月桂酰基，肉豆蔻酰基，棕榈酰基，硬脂酰基，油酰基和亚油酰基组成的组。在一个实施方案中，R1选自由H和R5-CO-组成的组，其中R5选自由C1-C16烷基或C2-C18烯基组成的组。在一个实施方案中，R1选自由H，乙酰基，肉豆蔻酰基或棕榈酰基组成的组。

R2可选自由-NR3R4，-OR3，-SR3组成的组，其中R3和R4独立地选自由H，衍生自聚乙二醇的聚合物，C1-C24烷基，C2-C24烯基，C2-C24炔基，C3-C24环烷基，C5-C24环烯基，C8-C24环炔基，C6-C30芳基，C7-C24芳烷基，3-10元杂环基环及含有2-24个碳原子和1-3个杂原子的杂芳基烷基(其中烷基具有1-6个碳原子)组成的组。任选地，R3和R4可以通过饱和或不饱和的碳-碳键连接，与氮原子形成环。在一个实施方案中，R2是-NR3R4或-OR3。在一个实施方案中，R3和R4独立地选自由H，衍生自分子量为200-35000道尔顿的聚乙二醇的聚合物，甲基，乙基，己基，十二烷基和十六烷基组成的组。在一个实施方案中，R3和R4独立地选自由H和C1-C16烷基组成的组。在一个实施方案中，R3是H且R4选自由H和C1-C16烷基(包括甲基，乙基，己基，十二烷基和十六烷基)组成的组。根据一个实施方案，R2选自-NR3R4和-OR3，其中R3和R4独立地选自由H和C1-C16烷基组成的组。在一个实施方案中，R2选自由-OH，-NH2和-NHR4组成的组，其中R4是C1-C16烷基。R4可以是C6烷基，即-C6H13，或C16烷基，即-C16H33。

在一个实施方案中，R1选自由H和R5CO-组成的组，其中R5选自由C1-C18烷基，C2-C24烯基，C3-C24环烷基组成的组；R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4独立地选自由H和C1-C16烷基组成的组。在一个示例性实施方案中，R3为H且R4选自由H和C1-C16烷基组成的组；例如，R2选自由-OH，-NH2和-NHR4组成的组，其中R4是C1-C16烷基。

在一个实施方案中，R1选自由H和乙酰基，叔丁酰基，异戊二烯基，己酰基，2-甲基己酰基，环己烷羧基，辛酰基，癸酰基，月桂酰基，肉豆蔻酰基，棕榈酰基，硬脂酰基，油酰基和亚油酰基组成的组；R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4独立地选自由H和C1-C16烷基组成的组。在一个示例性实施方案中，R3为H且R4选自由H和C1-C16烷基组成的组；例如，R2选自由-OH，-NH2和-NHR4组成的组，其中R4是C1-C16烷基。

在一个实施方案中，R1选自由H和R5-CO-组成的组，其中R5选自由C1-C16烷基或C2-C18烯基组成的组；R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4独立地选自由H和C1-C16烷基组成的组。在一个示例性实施方案中，R3是H且R4选自由H和C1-C16烷基组成的组；例如，R2选自由-OH，-NH2和-NHR4组成的组，其中R4是C1-C16烷基。

在一个实施方案中，R1选自由H，乙酰基，肉豆蔻酰基或棕榈酰基组成的组；R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4独立地选自由H和C1-C16烷基组成的组。在一个示例性实施方案中，R3是H且R4选自由H和C1-C16烷基组成的组；例如，R2选自由-OH，-NH2和-NHR4组成的组，其中R4是C1-C16烷基。

根据另一个具体实施方案，衍生自聚乙二醇的聚合物的最优选结构是基团(-CH2-CH2-O)r-H，其中r是4-795之间的数字，和如下基团

其中s是1-125之间的数字。

在本发明的第一方面，提供式(I)化合物，其中AA1-AA6中的0(无)，1(一)或2(二)个被替换，即AA1-AA6中的至多2个被替换或者，任选地，AA1-AA6中的1或2个被替换。

在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中R1中的至少一个不是H；且R2不是OH。

在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中所述化合物不是Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2。

在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中所述化合物不是R1-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-R2，即不是AA1是Glu；AA2是Glu；AA3是Met；AA4是Gln；AA5是Arg；AA6是Arg的式(I)化合物，其中a是0，b是0，m是0，n是0，p是0，q是0。

在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中所述化合物不是以下化合物之一：

R1-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-R2；

R1-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-Asp-R2；

R1-Glu-Leu-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-Asp-R2；

R1-Glu-Leu-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-R2；

R1-Glu-Leu-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-R2；

R1-Leu-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-Asp-Gln-R2；

R1-Leu-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-Asp-R2；

R1-Leu-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-R2；

R1-Leu-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-R2；

R1-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-Asp-Gln-Leu-R2；

R1-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-Asp-Gln-R2；和

R1-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-R2。

在本发明第一方面的一个实施方案中，提供了式(I)化合物，

R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-(AA7)a-(AA8)b-Yp-Zq-R2(I)，

其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，其中：

AA1是Glu；AA2是Glu；AA3是Met；AA4是Gln；AA5是Arg；AA6是Arg；AA7选自由Ala，Ser和Gly组成的组；AA8选自由Asp，Glu和Asn组成的组；

AA1，AA2，AA3，AA4，AA5和AA6中的至多2(即0、1或2)个被替换，条件是：

当AA1被替换时，它被选自由Asp和Gln组成的组中的氨基酸替换；

当AA2被替换时，它被选自由Asp和Gln组成的组中的氨基酸替换；

当AA3被替换时，它被选自由Leu和Ile组成的组中的氨基酸替换；

当AA4被替换时，它被选自由Glu，Asn和Asp组成的组中的氨基酸替换；

当AA5被替换时，它被Lys替换；和

当AA6被替换时，它被Lys替换；

a和b各自独立地为0或1，条件是当a为0时，b为0，当a为1时，b可以为0或1；

W、X、Y和Z各自独立地为氨基酸；

m、n、p和q各自独立地为0或1；

m+n+p+q小于或等于2；

R1选自由H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状脂族基团，脂环族基团，杂环基，杂芳基烷基，芳基，芳烷基和R5-CO-组成的组，其中R5选自由H，非环状脂族基团，脂环族基团，芳基，芳烷基，杂环基和杂芳基烷基组成的组；

R2选自由-NR3R4，-OR3，-SR3组成的组，其中R3和R4独立地选自由H，衍生自聚乙二醇的聚合物，非环状脂族基团，脂环族基团，杂环基，杂芳基烷基，芳基和芳烷基组成的组；和

R1和R2不是氨基酸。

在本发明第一方面的一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中AA1-AA6中的0(无)个被替换。在一个实施方案中，a＝0且b＝0。在一个实施方案中，a＝1且b＝0且当AA1-AA6中的0个被替换时，优选地，AA7选自由Ala，Ser，Gly，Thr和Val组成的组。在一个实施方案中，a＝1且b＝1且当AA1-AA6中的0个被替换时，优选地，AA7选自由Ala，Ser和Gly，Thr，Pro，Glu和Lys组成的组；AA8选自由Asp，Glu和Asn组成的组。

在本发明第一方面的一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中AA1-AA6中的1个被替换。在一个实施方案中，a＝0且b＝0，并且优选地，当AA1-AA6中的1个被替换时，AA1被Asp或Gln替换；或者AA2被Asp或Gln替换；或者AA3被Leu替换；或者AA4被Glu或Asn替换；或者AA5被Lys替换；或者AA6被Lys替换。在一个实施方案中，a＝1且b＝0，并且优选地，当AA1-AA6中的1个被替换时，AA1被Asn替换；或者AA4被Asp替换。在一个实施方案中，a＝1且b＝1，并且优选地，当AA1-AA6中的1个被替换时，AA1被Asp或Gln替换；或者AA3被Leu替换；或者AA4被Glu，Asp或Asn替换；或者AA6被Lys或His替换。

在本发明第一方面的一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中AA1-AA6中的2个被替换。在一个实施方案中，a＝0且b＝0，并且优选地，当AA1-AA6中的2个被替换时，AA3被Ile替换并且AA4被Glu替换；或者AA5被Lys替换，AA6被Lys替换。在一个实施方案中，a＝1且b＝0，并且优选地，当AA1-AA6中的2个被替换时，AA3被Asp替换，AA4被Glu替换。在一个实施方案中，a＝1且b＝1。

在本发明第一方面的一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中a＝0且b＝0。在该实施方案中，本发明化合物表示包含在链中连接的6、7或8个氨基酸的肽，可由下式表示：

R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2(II)

其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6、a、b、W、X、Y、Z、m、n、p、q、R1和R2如对于式(I)所指定的。

在本发明第一方面的一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中a＝0且b＝0且AA1-AA6中的0(无)个被替换。在该实施方案中，本发明化合物表示包含在链中连接的6、7或8个氨基酸的肽，并且可以由下式表示：

R1-Wm-Xn-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Yp-Zq-R2(III)

其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，其中a、b、W、X、Y、Z、m、n、p、q、R1和R2如对于式(I)所指定的。

在本发明第一方面的一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中AA1-AA6中的1(一)个被替换并且a＝0且b＝0。在该实施方案中，本发明化合物可由下式表示：

R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2(IV)

其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，其中：

AA1是Glu；AA2是Glu；AA3是Met；AA4是Gln；AA5是Arg；AA6是Arg；AA1，AA2，AA3，AA4，AA5和AA6中的1个被替换，条件是：

当AA1被替换时，它被选自由Asp，Gln和Asn组成的组中的氨基酸替换；

当AA2被替换时，它被选自由Asp和Gln组成的组中的氨基酸替换；

当AA3被替换时，它被选自由Leu和Ile组成的组中的氨基酸替换；

当AA4被替换时，它被选自由Glu，Asn和Asp组成的组中的氨基酸替换；

当AA5被替换时，它被Lys替换；和

当AA6被替换时，它被选自由Lys和His组成的组中的氨基酸替换；其中W、X、Y、Z、m、n、p、q、R1和R2如对于式(I)所指定的。在一个实施方案中，AA1被替换，因此本发明化合物可由下式表示：

R1-Wm-Xn-AA1-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Yp-Zq-R2(V)

其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，其中：AA1是选自由Asp，Gln和Asn组成的组的氨基酸；其中W、X、Y、Z、m、n、p、q、R1和R2如对于式(I)所指定的。在一个实施方案中，AA1被Asp或Gln替换。在一个实施方案中，AA2被替换。在一个实施方案中，AA3被替换。在一个实施方案中，AA3被Leu替换。在一个实施方案中，AA4被替换。在一个实施方案中，AA4被Glu或Asn替换。在一个实施方案中，AA5被替换。在一个实施方案中，AA6被替换。在一个实施方案中，AA6被Lys替换。因此，本发明涉及式(I)化合物，

R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2(VI),

其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，其中：

AA1是Glu；AA2是Glu；AA3是Met；AA4是Gln；AA5是Arg；AA6是Arg；

AA1，AA2，AA3，AA4，AA5和AA6中的1个被替换，条件是：

当AA1被替换时，它被选自由Asp和Gln组成的组中的氨基酸替换；

当AA2被替换时，它被选自由Asp和Gln组成的组中的氨基酸替换；

当AA3被替换时，它被选自由Leu组成的组中的氨基酸替换；

当AA4被替换时，它被选自由Glu和Asn组成的组中的氨基酸替换；

当AA5被替换时，它被Lys替换；和

当替换AA6时，它被Lys替换；

其中W、X、Y、Z、m、n、p、q、R1和R2如对于式(I)所指定的。

在本发明第一方面的一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中AA1-AA6中的2(二)个被替换，a＝0且b＝0。在该实施方案中，本发明化合物可由下式表示：

R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2(VII)

其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，其中：

AA1是Glu；AA2是Glu；AA3是Met；AA4是Gln；AA5是Arg；AA6是Arg；AA1，AA2，AA3，AA4，AA5和AA6中的2个被替换，条件是：

当AA1被替换时，它被选自由Asp，Gln和Asn组成的组中的氨基酸替换；

当AA2被替换时，它被选自由Asp和Gln组成的组中的氨基酸替换；

当AA3被替换时，它被选自由Leu和Ile组成的组的氨基酸替换；

当AA4被替换时，它被选自由Glu，Asn和Asp组成的组中的氨基酸替换；

当AA5被替换时，它被Lys替换；和

当AA6被替换时，它被选自由Lys和His组成的组的氨基酸替换；其中W、X、Y、Z、m、n、p、q、R1和R2如对于式(I)所指定的。在一个实施方案中，AA3和AA4被替换，因此本发明化合物可由下式表示：

R1-Wm-Xn-Glu-Glu-AA3-AA4-Arg-Arg-Yp-Zq-R2(VIII)

其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，其中：

AA3是选自由Leu和Ile组成的组的氨基酸；AA4是选自由Glu，Asn和Asp组成的组的氨基酸；其中W、X、Y、Z、m、n、p、q、R1和R2如对于式(I)所指定的。在一个实施方案中，AA3被Ile替换，AA4被Glu替换。在一个实施方案中，AA5和AA6被替换。在一个实施方案中，AA5被Lys替换，AA6被Lys替换。

在本发明第一方面的一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中a＝1且b＝0。在该实施方案中，本发明化合物表示包含在链中连接的7、8或9个氨基酸的肽，且可由下式表示：

R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-Yp-Zq-R2(IX)

其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6、AA7、a、b、W、X、Y、Z、m、n、p、q、R1和R2如对于式(I)所指定的。在该实施方案中，AA7可选自由Ala，Ser和Gly组成的组。在一个实施方案中，AA7是Ala。

在本发明第一方面的一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中AA1-AA6中的0个被替换，并且a＝1且b＝0。在该实施方案中，发明化合物可由下式表示：

R1-Wm-Xn-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-AA7-Yp-Zq-R2(X)

其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，其中：

AA7选自由Ala，Ser，Gly，Thr，Pro，Glu，Lys和Val组成的组；其中W、X、Y，Z，m、n、p，q，R1和R2如对于式(I)所指定的。在一个实施方案中，AA7选自由Ala，Ser，Gly，Thr和Val组成的组。

在本发明第一方面的一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中AA1-AA6中的1个被替换且a＝1且b＝0。在该实施方案中，本发明化合物可由下式表示：

R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-Yp-Zq-R2(XI)

其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，其中：

AA1是Glu；AA2是Glu；AA3是Met；AA4是Gln；AA5是Arg；AA6是Arg；AA7选自由Ala，Ser，Gly，Thr，Pro，Glu，Lys和Val组成的组；AA1，AA2，AA3，AA4，AA5和AA6中的1个被替换，条件是：

当AA1被替换时，它被选自由Asp，Gln和Asn组成的组中的氨基酸替换；

当AA2被替换时，它被选自由Asp和Gln组成的组中的氨基酸替换；

当AA3被替换时，它被选自由Leu和Ile组成的组中的氨基酸替换；

当AA4被替换时，它被选自由Glu，Asn和Asp组成的组中的氨基酸替换；

当AA5被替换时，它被Lys替换；和

当AA6被替换时，它被选自由Lys和His组成的组中的氨基酸替换；其中W、X、Y、Z、m、n、p、q、R1和R2如对于式(I)所指定的。在一个实施方案中，AA1被替换，因此本发明化合物可由下式表示：

R1-Wm-Xn-AA1-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-AA7-Yp-Zq-R2(XII)

其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，其中：AA7选自由Ala，Ser，Gly，Thr，Pro，Glu，Lys和Val组成的组；AA1是选自由Asp，Gln和Asn组成的组的氨基酸；其中，W、X、Y、Z、m、n、p、q、R1和R2如对于式(I)所指定的。在一个实施方案中，AA1被Asn替换。在一个实施方案中，AA2被替换。在一个实施方案中，AA3被替换。在一个实施方案中，AA4被替换。在一个实施方案中，AA4被Asp替换。在一个实施方案中，AA5被替换。在一个实施方案中，AA6被替换。因此，本发明涉及由下式表示的化合物，

R1-Wm-Xn-AA1-Glu-Met-AA4-Arg-Arg-AA7-Yp-Zq-R2(XIII),

其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，其中：

AA1是Glu；AA4是Gln；AA7选自由Ala，Ser，Gly，Thr，Pro，Glu，Lys和Val组成的组；

AA1和AA4中的1个被替换，条件是：

当AA1被替换时，它被Asn替换；

当AA4被替换时，它被Asp替换；

其中W、X、Y，Z，m、n、p，q，R1和R2如对于式(I)所指定的。在这些实施方案中，AA7可选自由Ala，Ser，Gly，Thr和Val组成的组。

在本发明第一方面的一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中AA1-AA6中的2个被替换，a＝1且b＝0。在该实施方案中，本发明化合物可由下式表示：

R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-Yp-Zq-R2(XIV)其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，其中：

AA1是Glu；AA2是Glu；AA3是Met；AA4是Gln；AA5是Arg；AA6是Arg；AA7选自由Ala，Ser，Gly，Thr，Pro，Glu，Lys和Val组成的组；AA1，AA2，AA3，AA4，AA5和AA6中的2个被替换，条件是：

当AA1被替换时，它被选自由Asp，Gln和Asn组成的组中的氨基酸替换；

当AA2被替换时，它被选自由Asp和Gln组成的组中的氨基酸替换；

当AA3被替换时，它被选自由Leu和Ile组成的组中的氨基酸替换；

当AA4被替换时，它被选自由Glu，Asn和Asp组成的组中的氨基酸替换；

当AA5被替换时，它被Lys替换；和

当AA6被替换时，它被选自由Lys和His组成的组中的氨基酸替换；其中W、X、Y、Z、m、n、p、q、R1和R2如对于式(I)所指定的。在一个实施方案中，AA1和AA4被替换，因此本发明化合物可由下式表示：

R1-Wm-Xn-AA1-Glu-Met-AA4-Arg-Arg-AA7-Yp-Zq-R2(XV)

其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，其中：

AA7选自由Ala，Ser，Gly，Thr，Pro，Glu，Lys和Val组成的组；AA1是选自由Asp，Gln和Asn组成的组的氨基酸；AA4是选自由Glu，Asn和Asp组成的组的氨基酸；其中W、X、Y、Z、m、n、p、q、R1和R2如对于式(I)所指定的。在一个实施方案中，AA1是Asp且AA4是Glu。在这些实施方案中，AA7可以选自由Ser，Gly，Thr，Pro，Glu，Lys和Val组成的组，AA7可以选自由Ala，Ser，Gly，Thr和Val组成的组。此外，AA7可以是Ala。

在本发明第一方面的一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中a＝1且b＝1。在该实施方案中，本发明化合物表示包含在链中连接的8、9或10个氨基酸的肽，可由下式表示：

R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-Yp-Zq-R2(XVI)

其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，其中AA1、AA2、AA3、AA4、AA5、AA6、AA7、AA8、a、b、W、X、Y、Z、m、n、p、q、R1和R2如对于式(I)所指定的。在该实施方案中，AA7可选自由Ala，Ser和Gly组成的组。在一个实施方案中，AA7是Ala。

在本发明第一方面的一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中AA1-AA6中的0个被替换，a＝1且b＝1。在该实施方案中，本发明化合物可由下式表示：

R1-Wm-Xn-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-AA7-AA8-Yp-Zq-R2(XVII)

其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，其中：

AA7选自由Ala，Ser，Gly，Thr，Pro，Glu，Lys和Val组成的组；AA8选自由Asp，Glu，Asn和Gln组成的组；其中W、X、Y、Z、m、n、p、q、R1和R2如对于式(I)所指定的。在一个实施方案中，AA7选自由Ala，Ser，Gly，Thr，Pro，Glu和Lys组成的组。在一个实施方案中，AA7选自由Ala，Ser，Gly，Thr和Val组成的组。

在本发明第一方面的一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中AA1-AA6中的1个被替换，a＝1且b＝1。在该实施方案中，本发明化合物可由下式表示：

R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-Yp-Zq-R2(XVIII)

其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，其中：

AA1是Glu；AA2是Glu；AA3是Met；AA4是Gln；AA5是Arg；AA6是Arg；AA7选自由Ala，Ser，Gly，Thr，Pro，Glu，Lys和Val组成的组；AA8选自由Asp，Glu，Asn和Gln组成的组；AA1，AA2，AA3，AA4，AA5和AA6中的1个被替换，条件是：

当AA1被替换时，它被选自由Asp，Gln和Asn组成的组中的氨基酸替换；

当AA2被替换时，它被选自由Asp和Gln组成的组中的氨基酸替换；

当AA3被替换时，它被选自由Leu和Ile组成的组的氨基酸替换；

当AA4被替换时，它被选自由Glu，Asn和Asp组成的组中的氨基酸替换；

当AA5被替换时，它被Lys替换；和

当AA6被替换时，它被选自由Lys和His组成的组的氨基酸替换；其中W、X、Y、Z、m、n、p、q、R1和R2如对于式(I)所指定的。在一个实施方案中，AA1被替换，因此本发明化合物可由下式表示：

R1-Wm-Xn-AA1-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-AA7-AA8-Yp-Zq-R2(XIX)

其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，其中：AA7选自由Ala，Ser，Gly，Thr，Pro，Glu，Lys和Val组成的组；AA8选自由Asp，Glu，Asn和Gl组成的组；AA1是选自由Asp，Gln和Asn组成的组的氨基酸；其中W、X、Y、Z、m、n、p、q、R1和R2如对于式(I)所指定的。在一个实施方案中，AA1被Asp或Gln替换。在一个实施方案中，AA2被替换。在一个实施方案中，AA3被替换。在一个实施方案中，AA3被Leu替换。在一个实施方案中，AA4被替换。在一个实施方案中，AA4被Glu，Asn或Asp替换。在一个实施方案中，AA5被替换。在一个实施方案中，AA6被替换。在一个实施方案中，AA6被Lys或His替换。本发明涉及可由下式表示的化合物：

R1-Wm-Xn-AA1-Glu-AA3-AA4-Arg-AA6-AA7-AA8-Yp-Zq-R2(XX),

其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，其中：

AA1是Glu；AA3是Met；AA4是Gln；AA5是Arg；AA7选自由Ala，Ser，Gly，Thr，Pro，Glu，Lys和Val组成的组；AA8选自由Asp，Glu和Asn组成的组；

AA1，AA3，AA4和AA6中的1个被替换，条件是：

当AA1被替换时，它被选自由Asp和Gln组成的组中的氨基酸替换；

当替换AA3时，它被Leu替换；

当AA4被替换时，它被选自由Glu，Asp和Asn组成的组的氨基酸替换；

当AA6被替换时，它被选自由Lys和His组成的组的氨基酸替换；其中W、X、Y、Z、m、n、p、q、R1和R2如对于式(I)所指定的。

本发明化合物包括一种或多种选自表2中列出的化合物的化合物，其中详述了每个氨基酸序列的序列标识符，它们的立体异构体和/或它们的美容或药学上可接受的盐。

特别地，本发明化合物包括一种或多种选自由表3中列出的化合物的化合物，其中详述了每个氨基酸序列的序列标识符，它们的立体异构体和/或它们的美容或药学上可接受的盐。

在表2和3的氨基酸序列中，根据式(1)的每个序列，R1和R2分别是H和OH。本发明化合物包括表2和3的每个序列，其N-和C-末端分别被其它R1和R2基团改性，如本文对于式(1)所定义的。例如，本发明化合物包括表2和3的每个序列，其中C-末端氨基酸残基任选地用如上对于式(1)所定义的R1封端(改性)，其中R1不是H。而且，本发明化合物包括表2和3的每个序列，其中N-末端氨基酸残基任选地用如上对于式(1)所定义的R2封端(改性)，其中R2不是OH。

因此，本发明提供根据式(I)的化合物，其中所述化合物是选自SEQ IDNO：2-41的氨基酸序列，或其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，其中，任选地所述序列的N-末端被R1改性，其中R1不是H和/或其C-末端被R2改性，其中R2不是OH。在一个实施方案中，氨基酸序列选自SEQ ID NO 2、4、6、8、14、15、30和38。在一个实施方案中，氨基酸序列选自SEQ ID NO 3-41或5-41。在一个实施方案中，氨基酸序列选自SEQ ID NO 4、6、8、14、15、30和38。

本发明化合物可以立体异构体或立体异构体的混合物的形式存在；例如，构成它们的氨基酸可以彼此独立地具有构型L-，D-，或是外消旋的。因此，取决于不对称碳的数目和存在异构体或异构体混合物，可以获得异构体混合物以及外消旋混合物或非对映体混合物，或纯非对映体或对映体。本发明化合物的优选结构是纯异构体，即对映异构体或非对映异构体。

例如，当陈述AA2可以是Glu时，应理解AA2选自L-Glu，D-Glu或两者的混合物，外消旋或非外消旋的。该文献中描述的制备方法使得本领域技术人员能够通过选择具有正确构型的氨基酸来获得本发明化合物的每种立体异构体。

在本发明的上下文中，术语“氨基酸”包括由遗传密码编码的氨基酸以及非编码的氨基酸，无论它们是不是天然的。非编码氨基酸的实例是，不限于，瓜氨酸，鸟氨酸，肌氨酸，锁链素，正缬氨酸，4-氨基丁酸，2-氨基丁酸，2氨基异丁酸，6-氨基己酸，1-萘基丙氨酸，2-萘基丙氨酸，2-氨基苯甲酸，4-氨基苯甲酸，4-氯苯基丙氨酸，2,3-二氨基丙酸，2,4-二氨基丁酸，环丝氨酸，肉碱，胱氨酸，青霉胺，焦谷氨酸，噻吩丙氨酸，羟脯氨酸，别异亮氨酸，异苏氨酸，异哌啶甲酸，异丝氨酸，苯基甘氨酸，抑制素，β-丙氨酸，正亮氨酸，N-甲基氨基酸，α-氨基酸和β-氨基酸等，以及它们的衍生物。非天然氨基酸的列举可以在文章“\"Unusualaminoacids in peptide synthesis\"by D.C.Roberts and F.Vellaccio,in ThePeptides,Vol.5(1983),Chapter VI,Gross E.and Meienhofer J.,Eds.,AcademicPress,New York,USA中或在该领域专业公司的商业目录中找到。

在本发明的上下文中，当存在W、X、Y和/或Z中的至少一个时，即当n、m、p或q中的至少一个不为0时，应理解为W、X、Y和/或Z的性质不会妨碍本发明化合物的活性，而是对其有贡献或对其没有影响。在一个实施方案中，W、X、Y和Z各自独立地选自由Gly，Ala，Ile和Val组成的组。

在本发明的一个实施方案中，m、n、p和q各自为0，即式(I)化合物(和/或式(II)-(X)中的任一个)是包含在链中连接的6、7或8个氨基酸，AA1-AA6，AA1-AA7或AA1-AA8的肽。在一个实施方案中，m、n、p和q的和为1，即，式(I)化合物(和/或式(II)-(X)中的任一个)是包含在链中连接的7、8或9个氨基酸的肽。在一个实施方案中，m、n、p和q的和为2，即，式(I)化合物(和/或式(II)-(X)中的任一个)是包含在链中连接的8、9或10个氨基酸的肽。

本发明化合物包括一种或多种选自表4中列出的化合物、其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐的化合物。

本发明化合物包括一种或多种选自表5中列出的化合物、其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐的化合物。

本发明提供的化合物的美容或药学上可接受的盐也存在于本发明的领域内。术语“美容或药学上可接受的盐”是指在用于动物中，例如在哺乳动物中，更具体地在人类中时被识别的盐，包括用于形成碱加成盐的盐，它们是无机的，例如且不限于锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝等，或它们是有机的，例如且不限于乙胺，二乙胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，精氨酸，赖氨酸，组氨酸或哌嗪，或者酸加成盐，它们是有机的，例如且不限于乙酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，丙二酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，苯甲酸盐，天冬氨酸盐，谷氨酸盐，琥珀酸盐，油酸盐，三氟乙酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐(pamoate)或葡糖酸盐，或无机的，例如且不限于氯化物，硫酸盐，硼酸盐或碳酸盐等。盐的性质并不重要，只要它是美容或药学上可接受的。本发明化合物的美容或药学上可接受的盐可以通过现有技术中众所周知的常规方法获得[Berge S.M.等人,\"Pharmaceutical Salts\",(1977),J.Pharm.Sci.,66,1-19]。

本发明化合物的制备方法

本发明化合物、其立体异构体，其混合物和/或其美容或药学上可接受的盐的合成可以根据现有技术中已知的常规方法进行，例如固相肽合成方法[Stewart J.M.and YoungJ.D.,“Solid Phase Peptide Synthesis,2nd edition”,(1984),Pierce ChemicalCompany,Rockford,Illinois；Bodanzsky M.and Bodanzsky A.,“The practice ofPeptide Synthesis”,(1994),Springer Verlag,Berlin；Lloyd-Williams P.et al.,“Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins”,(1997),CRC,Boca Raton,FL,USA]，在溶液中合成，酶催化合成[Kullmann W.“Proteases as catalystsfor enzymic syntheses of opioid peptides”,(1980),J.Biol.Chem.,255(17),8234-8238]或其任何组合。该化合物还可以通过如下方法获得：通过细菌菌株的发酵，通过基因工程修饰或未修饰以产生所需的序列，或通过动物或植物来源(优选植物)的蛋白质的受控水解，其产生包含所需序列的游离肽片段。

例如，获得式(I)化合物、其立体异构体及其混合物的方法包括以下阶段：

-N末端被保护且C末端游离的氨基酸与N末端游离且C末端被保护或结合到固体载体上的氨基酸偶联；

-消除N末端的保护基团；

-重复偶联序列和消除N末端的保护基团直至获得所需的肽序列；

-消除C末端的保护基团或裂解固体载体。

优选地，C末端与固体载体结合，并且该方法在固相中进行，因此，包括N末端被保护且C末端游离的氨基酸与N末端游离且C末端与聚合物载体结合的氨基酸偶联；消除N末端的保护基团；重复该序列多次，从而获得所需长度的化合物，最后从原始聚合物载体上裂解合成的化合物。

在整个合成过程中，与从聚合物载体上裂解肽的过程同时或正交地，氨基酸侧链的官能团保持方便地用临时或永久保护基团保护，并且可以不保护。

或者，固相合成可以使用汇集策略将肽与聚合物载体偶联或与先前与聚合物载体结合的肽或氨基酸偶联而进行。汇集合成策略是本领域技术人员广泛已知的，并且描述于Lloyd-Williams P.et al.,“Convergent Solid-Phase Peptide Synthesis”,(1993),Tetrahedron,49(48),11065-11133中。

该方法可以包括使用现有技术中已知的标准程序和条件，以任意顺序将N末端和C末端去保护和/或将肽从聚合物载体上裂解的额外阶段，之后这些末端的官能团可以改性。N末端和C末端的任选改性可以用锚定在聚合物载体上的式(I)的肽进行或一旦肽与聚合物载体分离后进行。

任选地，在适当的碱和溶剂的存在下，通过亲核取代反应，本发明化合物的N末端与R1-X化合物反应，可以引入R1，其中具有不参与N-C键形成的官能团的片段适当地用临时或永久保护基团保护。R1如上所定义，X是离去基团，例如但不限于甲苯磺酰基，甲磺酰基和卤素基团等。

任选地和/或另外地，R2基团可以通过在适当的溶剂和碱如N,N-二异丙基乙胺(DIEA)或三甲胺，或添加剂如1-羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基氮杂苯并三唑(HOAt)，和脱水剂如碳二亚胺、脲盐，盐或脒盐等的存在下，化合物HR2与互补片段的反应而引入，所述互补片段对应于式(I)的肽，其中R2是-OH，或通过与例如亚硫酰氯预先形成酰卤，从而获得式(I)的根据本发明的肽，其中具有不参与N-C键形成的官能团的片段用临时或永久保护基团适当地保护。或者，可以通过同时结合从聚合物载体裂解肽的过程来引入其他R2基团。R2是-OR3，-NR3R4或-SR3，其中R3和R4如上所定义。

本领域技术人员将容易理解，根据现有技术中已知的方法，C末端和N末端的去保护/裂解步骤及其随后的衍生可以以不同的顺序进行。

术语“保护基团”涉及封闭有机官能团并且可以在受控条件下除去的基团。保护基团，它们的相对反应性和它们保持惰性的条件是本领域技术人员已知的。

氨基的代表性保护基团的实例是酰胺如乙酸酰胺，苯甲酸酰胺，新戊酸酰胺；氨基甲酸酯如苄氧基羰基(Cbz或Z)，2-氯苄基(CIZ)，对硝基苄氧基羰基(pNZ)，叔丁氧基羰基(Boc)，2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基(Teoc)，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)或烯丙氧基羰基(Alloc)，三苯甲基(Trt)，甲氧基三苯甲基(Mtt)，2,4-二硝基苯基(Dnp)，N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧环己-1-亚基)乙基(Dde)，1-(4,4-二甲基-2,6-二氧-亚环己基)-3-甲基丁基(ivDde)，1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧基羰基(Adpoc)等，优选Boc或Fmoc。

羧基的代表性保护基团的实例是酯，例如叔丁基酯(tBu)，烯丙基酯All)，三苯基甲基酯(Trt测制剂)，环己基酯(cHx)，苄基酯(Bzl)，邻硝基苄酯，对硝基苄酯，对甲氧基苄酯，三甲基甲硅烷基乙酯，2-苯基异丙酯，芴基甲酯(Fm)，4-(N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧亚环己基)-3-甲基丁基]氨基)苄酯(Dmab)等；本发明优选的保护基团是All，tBu，cHex，Bzl和Trt酯。

在合成过程中可以用与N末端和C末端的保护基团正交的临时或永久保护基团保护三官能氨基酸的侧链。

酪氨酸侧链的羟基可以用2-溴苄氧基羰基(2-BrZ)，tBu，All，Bzl或2,6-二氯苄基(2,6-diClZ)等保护。在一个优选的实施方案中，所用的保护基团策略是其中氨基被Boc保护，羧基被Bzl，cHx或All酯保护，酪氨酸侧链被2-BrZ或Bzl保护的策略。在另一个优选的实施方案中，所用的保护基团策略是其中氨基被Fmoc保护，羧基被tBu，All或Trt酯保护，酪氨酸侧链被tBu保护的策略。

色氨酸侧链的氨基可以例如用甲酰基(For)或Boc保护。在一个实施方案中，当氨基被Fmoc保护时，色氨酸侧链可以是：未保护的，即氨基酸作为Fmoc-Trp-OH结合；被Boc保护，即氨基酸作为Fmoc-Trp(Boc)-OH结合；或被For保护，即氨基酸作为Fmoc-Trp(For)-OH结合。在一个实施方案中，氨基被Boc保护，色氨酸侧链可被For保护，即氨基酸作为Boc-Trp(For)-OH结合。

这些和其他保护基团的实例，它们的引入和去除，可以在如下文献中找到[Atherton B.and Sheppard R.C.,“Solid Phase Peptide Synthesis:A practicalapproach”,(1989),IRL Oxford University Press]。术语“保护基团”还包括用于固相合成的聚合物载体。

当合成全部或部分地以固相进行时，本发明方法中使用的可能的固体载体包括聚苯乙烯载体，接枝到聚苯乙烯上的聚乙二醇和类似的，例如但不限于对甲基二苯甲基胺树脂(MBHA)[Matsueda G.R.et al.,“A p-methylbenzhydrylamine resin for improvedsolid-phase synthesis of peptide amides”,(1981),Peptides,2,45-50]，2-氯三苯甲基树脂[Barlos K.et al.,“Darstellung geschützter Peptid-Fragmente unterEinsatz substituierter Triphenylmethyl-Harze”,(1989),Tetrahedron Lett.,30,3943-3946；Barlos K.et al.,“Veresterung von partiell geschützten Peptid-Fragmenten mit Harzen.Einsatz von 2-Chlorotritylchlorid zur Synthese vonLeu1-Gastrin I”,(1989),Tetrahedron Lett.,30,3947-3951]，TentaGel树脂(RappPolymere GmbH)，ChemMatrix树脂(Matrix Innovation,Inc)及类似的，其可包含或不包含不稳定的连接基，例如5-(4-氨基甲基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸(PAL)[Albericio F.etal.,“Preparation and application of the 5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)valeric acid(PAL)handle for the solid-phasesynthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions”,(1990),J.Org.Chem.,55,3730-3743]，2-[4-氨基甲基(2,4-二甲氧基苯基)]苯氧基乙酸(AM)[RinkH.,“Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-methylester resin”,(1987),Tetrahedron Lett.,28,3787-3790],[WangS.S.,“p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-AlkoxybenzyloxycarbonylhydrazideResin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments”,(1973),J.Am.Chem.Soc.,95,1328-1333]和类似的，其能够同时去保护和从聚合物载体上裂解化合物。应用

本发明部分基于以下发现：式(I)化合物可有效地维持和/或改善皮肤的物理屏障功能和皮肤的免疫屏障功能。皮肤的物理屏障功能在本文中也称为皮肤的物理屏障，皮肤的透性障或仅仅是皮肤屏障。该屏障由角质层和表皮中的紧密连接提供。皮肤的免疫屏障功能部分与皮肤的微生物平衡有关，包括皮肤提供对感染和机会病原体的先天免疫应答的能力。本发明化合物具有与皮肤屏障功能相关的双重能力，因此特别适用于皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的保护和/或处理和/或护理。特别地，保护、处理和/或护理是皮肤的保护、处理和/或护理。在本发明的上下文中，皮肤包括整个身体的皮肤，包括面部皮肤(包括眼睛周围的皮肤)，领口(neckline)，颈部，肩部，手臂，手，腿，脚，大腿，臀部，髋，胃，躯干和生殖器区域(特别是男性生殖器区域)。在本发明的上下文中，粘膜包括阴道区域的粘膜。

在一个方面，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐在处理和/或护理皮肤、毛发、指甲和/或粘膜中的用途。处理和/或可以是具有受损屏障功能的皮肤的处理和/或。屏障功能受损可能是由于：外部或环境因素(例如温度，湿度，暴露于紫外线)；化学损害(如洗涤剂，污染物，过敏原)；物理损坏(例如摩擦，划痕，烧伤)。屏障功能受损也可能是由于：内在或内部因素如荷尔蒙变化；医学治疗(例如抗生素，化学放射疗法，皮肤病学剥离)；疾病；心理压力或年龄。

该用途可以是美容性，即非治疗性的。本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容学上可接受的盐的美容、非治疗性用途，或包含式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容学上可接受的盐的化妆品组合物，用于美容、非治疗性处理和/或护理皮肤、毛发、指甲和/或粘膜。

在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐的用途，用于减少从皮肤丢失水和电解质。从皮肤丢失水和电解质可能是由于皮肤屏障功能受损。此外，本发明提供了本发明化合物用于维持和/或改善皮肤水合作用，即维持和/或改善皮肤保湿的用途。特别是，已发现本发明化合物可有效处理干性皮肤。在一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物用于预防或减少皮肤脱屑的用途。在一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物在遭受皮肤干燥或具有皮肤干燥倾向的对象中预防或减少皮肤脱屑的用途。本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容学上可接受的盐的美容、非治疗性用途：减少从皮肤丢失水和电解质；保持和/或改善皮肤保湿；防止或减少皮肤脱屑；和/或防止或减少遭受皮肤干燥或具有皮肤干燥倾向的对象的皮肤脱屑。

在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐的用途，用于维持和/或改善皮肤微纹和/或防止皮肤微纹的不利变化。本发明化合物可用于通过改善和/或维持皮肤水合作用和皮肤保湿来促进和改善皮肤结构、皮肤强度和皮肤凝聚力。这导致皮肤微纹的益处。皮肤微纹的不利变化可能是由于皮肤屏障功能受损，这种变化包括皮肤粗糙度的增加，即皮肤柔软度的降低或丧失和/或皮肤柔润度方面的降低或丧失。如本文所用，皮肤粗糙度的增加是指皮肤柔软度的降低或丧失和/或皮肤柔润度方面的降低或丧失。皮肤粗糙度的增加使皮肤具有老化的美感。因此，在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐在预防或治疗皮肤老化症状中的用途，特别是，预防或治疗由于屏障功能受损导致的皮肤微纹的变化。在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物用于维持和/或改善皮肤柔软度和/或皮肤柔润度方面的用途。这个结果是皮肤有一个更年轻的方面。本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容学上可接受的盐的美容、非治疗性用途：维持、改善或预防皮肤微纹的不利变化，特别是由于皮肤屏障功能受损导致的微纹的不利变化；和/或维持和/或改善皮肤的柔软度和/或皮肤的柔润度方面。

在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐在维持和/或改善皮肤的物理屏障功能和皮肤的免疫屏障功能中的用途。结果，本发明化合物能够维持和/或改善皮肤健康和/或保护皮肤免受环境危害。通过防止环境危害，旨在减轻或防止与环境危害有关的任何不利影响。环境危害包括化学刺激物、污染物和病原体。化合物维持和/或改善皮肤健康和/或保护皮肤免受环境危害的能力对于维持和改善皮肤的美学质量具有意义。本发明化合物可用于例如维持和/或改善皮肤的光滑质地，防止皮肤缺陷(如瑕疵，疙瘩，黑头和白头)；维持和/或改善皮肤水合作用，包括防止皮肤起皮、开裂和/或粗糙；由于水合作用或皮肤结构而维持和/或改善皮肤的光度；维持和/或改善皮肤的良好感觉，包括预防瘙痒，灼热，刺痛，拉扯或紧绷感；和/或均匀肤色的维持和/或改善，包括没有皮肤发红。在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容学上可接受的盐的美容、非治疗性用途，用于维持和/或改善皮肤的物理屏障功能和皮肤的免疫屏障功能。在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容学上可接受的盐的美容、非治疗性用途，用于维持和/或改善皮肤的物理屏障功能。在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容学上可接受的盐的美容、非治疗性用途，用于维持和/或改善皮肤健康并保护皮肤免受环境危害。

在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐的用途，用于保护皮肤免受化妆品(包括彩妆和保湿产品)和卫生用品(包括清洁产品)中通常包含的化学刺激物之害。化学刺激物是指引起皮肤刺激的化学品或制剂。这些化学刺激物会破坏皮肤的屏障功能，它们包括：表面活性剂；氧化剂；溶剂；防腐剂；脂肪酸或醇；化学防晒剂；乙氧基化化合物和其他甲醛释放剂；香料；和/或化学换肤。表面活性剂包括烷基硫酸盐(如十二烷基硫酸钠或月桂基醚硫酸钠)，烷基苯磺酸盐，季铵盐和椰油酰胺丙基甜菜碱。氧化剂包括次氯酸钠。溶剂包括丙酮和乙醇。防腐剂包括2-苯氧基乙醇，二醇(丁二醇，戊二醇或辛二醇等)，甲基异噻唑啉酮或对羟基苯甲酸酯。脂肪酸或醇包括十六/十八醇，硬脂醇或硬脂酸。化学防晒剂包括氰双苯丙烯酸辛酯。乙氧基化化合物和其他甲醛释放剂包括溴代硝基丙二醇，二偶氮利定脲和咪唑烷基脲。香精包括草本提取物(herbal extract)、精油和香料。化学换肤包括柠檬酸，乳酸，抗坏血酸，乙醇酸和扁桃酸。已经发现，本发明化合物可以在这种刺激物引起的损伤后恢复甚至改善物理皮肤屏障功能。结果，本发明化合物特别适用于包含化学刺激物的局部或透皮化妆品和药物组合物。本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容学上可接受的盐的美容、非治疗性用途，用于保护皮肤免受化学刺激物之害。特别地，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容学上可接受的盐的美容、非治疗性用途，用于保护皮肤免受表面活性剂之害。

在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐用于保护皮肤免受污染物和病原体之害的用途。污染物是指外部污染物，包括：皮肤过敏原；来自护肤品的杂质；处理过的水中的氯化化合物；空气污染物，如多环芳烃，挥发性有机化合物，氮氧化物，颗粒物和重金属。病原体可包括细菌、病毒和/或真菌中的一种或多种。细菌可以是以下一种或多种：金黄葡萄球菌，痤疮丙酸杆菌，颗粒丙酸杆菌，绿脓杆菌，化脓性链球菌，极小棒状杆菌，纤细棒状杆菌，干燥棒状杆菌，出血败血性巴斯德氏菌，犬咬二氧化碳嗜纤维菌，汉氏巴尔通体(Bartonella henselae)，五日热巴尔通体(Bartonella quintana),杆菌状巴尔通体(Bartonella bacilliformis)，鼻硬结克雷伯菌，创伤弧菌，不动杆菌属，溶血性杆菌，流感嗜血杆菌，猪红斑丹毒丝菌，炭疽芽孢杆菌，幽门螺杆菌，阴道加德纳菌。病毒可以是以下一种或多种：乳头瘤病毒，带状疱疹，单纯疱疹和水痘带状疱疹。真菌可以是以下一种或多种：马拉色菌属(如皮肤马拉色菌(Malasseziadermatis)，糠秕马拉色菌(Malassezia furfur)，球形马拉色菌(Malassezia globosa)，同本马拉色菌(Malassezia japonica)，钝形马拉色菌(Malassezia obtuse)，限制马拉色菌(Malassezia restrictionta)，斯洛菲马拉色菌(Malassezia slooffiae)，合轴马拉色菌(Malassezia sympodialis)，Malassezia yamatoensis)，毛癣菌属(如红色毛癣菌，断发毛癣菌，须癣毛癣菌，指(趾)间毛癣菌)，白色念珠菌和小孢子菌属。认为本发明化合物可以保护皮肤免受污染物和/或病原体之害，因为它们能够维持和改善，即增强皮肤的物理屏障。此外，认为维持和/或改善(即增强)皮肤的物理屏障是由于本发明化合物收紧细胞-细胞连接，包括紧密细胞连接的能力。在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容学上可接受的盐的美容、非治疗性用途，用于保护皮肤免受污染物和病原体之害。

在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐的用途，用于维持和/或改善皮肤的免疫屏障。

在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐在维持和/或改善皮肤的先天免疫防御机制中的用途。本发明化合物可用于保护皮肤免受感染，并防止或抑制机会病原体在皮肤上集群。这对皮肤健康和与之相关的皮肤的美学特性有影响。例如，这对维持和/或改善如下性质有影响，例如：皮肤的良好感觉，包括防止瘙痒，灼热，刺痛，拉扯或紧绷感；和/或甚至皮肤颜色，包括没有皮肤发红。在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容学上可接受的盐的美容、非治疗性用途，用于维持和/或改善皮肤的先天免疫防御机制。

在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐的用途，用于维持皮肤的微生物平衡。维持微生物平衡意味着维持健康或正常皮肤中存在的不同微生物(即不同的微生物群落)的相对组成。存在于皮肤中的一组微生物群落被称为皮肤微生物群。例如，式(I)化合物可用于刺激皮肤上微生物的存在，所述微生物在与有害微生物(例如病原性微生物)的竞争中产生有益效果(例如共生和/或共生微生物)。在一个实施方案中，本发明化合物可用于刺激皮肤上的表皮葡萄球菌的存在或生长，从而抑制皮肤集群有不希望的微生物，例如金黄葡萄球菌和/或痤疮丙酸杆菌。这对皮肤健康和与之相关的皮肤的美学特性有影响。例如，本发明化合物可用于维持和/或改善如下性质，例如：皮肤的良好感觉，包括预防瘙痒，灼热，刺痛，拉扯或紧绷感；和/或甚至皮肤颜色，包括没有皮肤发红。在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐的美容、非治疗性用途，用于维持皮肤的微生物平衡。在一个实施方案中，本发明化合物可用作杀菌剂。杀菌剂是一种物质或者由一种或多种活性物质组成的混合物，含有或产生一种或多种活性物质的混合物，旨在通过除了仅物理或机械作用之外的任何方式破坏，阻止，使其无害，防止其对细菌起作用或以其他方式对细菌施加控制作用。特别地，本发明化合物可以用作针对金黄葡萄球菌和/或痤疮丙酸杆菌的杀菌剂。

本发明化合物可用于皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的美容、非治疗性处理和/或护理，其中美容、非治疗性处理和/或护理包括：维持和/或改善皮肤的物理屏障功能和皮肤的免疫屏障功能；减少从皮肤丢失水和电解质；维持和/或改善皮肤水合作用，即维持和/或改善皮肤保湿；维持和/或改善皮肤微纹；预防由于屏障功能受损导致的皮肤微纹的不良变化；维持和/或改善皮肤柔软度和/或皮肤柔润度方面；维持和/或改善皮肤健康；保护皮肤免受环境危害，包括化学刺激物、污染物和病原体；维持和/或改善皮肤的先天免疫防御机制；和/或维持皮肤的微生物平衡。本发明化合物可用于皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的美容、非治疗性处理和/或护理，其中美容、非治疗性处理和/或护理包括：维持和/或改善皮肤的物理屏障功能和皮肤的免疫屏障功能；减少从皮肤丢失水和电解质；维持和/或改善皮肤水合作用，即维持和/或改善皮肤保湿；维持和/或改善皮肤微纹；预防由于屏障功能受损导致的皮肤微纹的不良变化；维持和/或改善皮肤柔软度和/或皮肤柔润度方面和/或维持皮肤的微生物平衡。本发明化合物可用于皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的美容、非治疗性处理和/或护理，其中美容、非治疗性处理和/或护理包括：维持和/或改善皮肤水合作用，即维持和/或改善皮肤保湿和/或维持和/或改善皮肤柔软度和/或皮肤柔润度方面和/或维持皮肤的微生物平衡。

在另一方面，本发明提供了本发明化合物在皮肤、毛发、粘膜和/或指甲的治疗性处理中的用途。因此，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其药学上可接受的盐或包含该化合物、其立体异构体和/或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用作药物。特别地，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其药学上可接受的盐或包含该化合物、其立体异构体和/或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于预防或治疗与皮肤的物理和/或免疫屏障功能受损有关的疾病或障碍。此外，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防疾病或障碍的药物中的用途。这些疾病和障碍包括敏感性皮肤，特应性皮炎，接触性皮炎，湿疹或牛皮癣。

本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其药学上可接受的盐，用于维持和/或改善皮肤的物理屏障功能和皮肤的免疫屏障功能。

本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其药学上可接受的盐，用于维持和/或改善皮肤的物理屏障功能。

本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其药学上可接受的盐，用于维持和/或改善皮肤的先天免疫防御机制。

本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其药学上可接受的盐，用于维持皮肤的微生物平衡。

本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其药学上可接受的盐，用于抑制皮肤集群有金黄葡萄球菌和/或痤疮丙酸杆菌。

本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗特应性皮炎。

本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗寻常痤疮(也称为痤疮)。

另一方面，本发明提供处理和/或护理对象的皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的方法，包括向对象施用有效量的式(I)化合物、其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐或包含美容或药学有效量的本发明化合物、其立体异构体和/或其美容学上可接受的盐的组合物。该方法可以用于处理和/或护理皮肤、毛发、指甲和/或粘膜，如上文关于本发明化合物的应用(用途)所述。特别地，处理和/或护理的方法是处理和/或护理皮肤的方法。本发明化合物或包含其的组合物的施用可以是局部的或例如透皮的。该方法可以是美容、非治疗性方法或治疗方法。

在一个实施方案中，本发明提供处理和/或护理对象的皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的美容、非治疗性方法，包括向对象施用美容有效量的本发明化合物、其立体异构体和/或其美容学上可接受的盐或包含美容有效量的本发明化合物、其立体异构体和/或其美容学上可接受的盐的化妆品组合物。本发明化合物可以存在于化妆品组合物中，例如本文所述的化妆品组合物。美容、非治疗性方法可以用于处理和/或护理皮肤、毛发、指甲和/或粘膜，如上文关于本发明化合物的美容、非治疗性方法应用(用途)所述。

在一个实施方案中，本发明提供治疗或预防对象的疾病或障碍的方法，包括向对象施用治疗有效量的本发明化合物、其立体异构体和/或其药学上可接受的盐或包含治疗有效量的化合物、其立体异构体和/或其药学上可接受的盐的药物组合物。特别地，本发明提供了治疗敏感性皮肤，特应性皮炎，接触性皮炎，湿疹或牛皮癣的方法，包括向皮肤施用治疗有效量的本发明化合物、其立体异构体和/或其药学上可接受的盐。本发明化合物、其立体异构体和/或其药学上可接受的盐可以存在于药物组合物中，例如本文所述的药物组合物。

对于本发明的上述方法，局部或透皮应用可通过离子电渗疗法、超声促渗、电穿孔、机械压力、渗透压梯度、闭塞性治疗、显微注射、通过压力无针注射、通过微电贴剂、面膜或其任何组合进行。

对于本发明的上述方法，施用或给药的频率可以根据每个对象的需要而变化很大，建议每月施用一次至每天十次，优选一周一次至一天四次，更优选一周三次至一天两次，甚至更优选一天一次。

本发明的化妆品或药物组合物

本发明化合物可以通过导致化合物与对象体内(优选哺乳动物，优选人)的作用部位接触的任何方式施用，并且以包含本发明化合物的组合物的形式施用。

在另一方面，本发明提供化妆品或药物组合物，其包含根据式(I)的化合物、其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐。

特别地，本发明提供化妆品或药物组合物，其包含根据式(I)的化合物、其立体异构体和/或其美容或药学上可接受的盐，以及至少一种美容或药学上可接受的赋形剂或佐剂。这些组合物可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备[“Harry’sCosmeticology”,Seventh edition,(1982),Wilkinson J.B.,Moore R.J.,ed.LongmanHouse,Essex,GB]。

根据其氨基酸序列的性质或N末端和/或C末端的任何可能的改性，本发明化合物在水中具有可变的溶解度。因此，本发明化合物可以通过水溶液结合到组合物中，而不溶于水的那些可以溶解于美容或药学上可接受的常规溶剂中，例如但不限于乙醇，丙醇，异丙醇，丙二醇，甘油，丁二醇或聚乙二醇或其任何组合。

本发明组合物含有美容或药学上(治疗上)有效量的本发明化合物。应施用的本发明化合物的美容或药学(治疗)有效量及其剂量取决于许多因素，包括年龄，患者状态，状态的性质或严重程度，待处理和/或护理的障碍或疾病，施用途径和频率以及所用化合物的特殊性质。

术语“美容有效量”和“药学有效量”应理解为是指无毒但足以提供所需效果的量的一种或多种本发明化合物。术语“药学上有效”和“治疗上有效”在本文中可互换使用。本发明化合物以美容或药学上有效的浓度用于本发明的化妆品或药物组合物中，以达到所需效果；例如，相对于组合物的总重量：0.00000001重量％-20重量％；0.000001重量％-15重量％；0.00001重量％-10重量％；0.00005重量％-5重量％；0.00005重量％-1重量％.；0.00005重量％-0.1重量％；0.00005重量％-0.05重量％；0.00005重量％-0.01重量％；0.00005重量％-0.005重量％；0.0005重量％-0.01重量％；或0.0005重量％-0.005重量％的量。本发明化合物可以是组合物总重量的至少0.00000001、0.000001、0.00001、0.00005或0.0005重量％。

式(I)化合物、其立体异构体，其混合物和/或其美容或药学上可接受的盐也可以结合到化妆品或药物递送系统和/或持续释放系统中。

术语“递送系统”涉及与本发明化合物一起施用的稀释剂，佐剂，赋形剂或载体。这些化妆品或药物载体可以是液体，例如水、油或表面活性剂，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如但不限于花生油，大豆油，矿物油，芝麻油，蓖麻油，聚山梨酯(polysorbates)，脱水山梨醇酯，醚硫酸盐，硫酸盐，甜菜碱，糖苷，麦芽糖苷，脂肪醇，壬基酚聚氧乙烯醚，聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，聚氧乙烯，聚乙二醇，右旋糖，甘油，洋地黄皂苷等。本领域技术人员知道可以用于不同递送系统(其中可以施用本发明化合物)中的稀释剂、佐剂或赋形剂。

术语“持续释放”以常规意义使用，涉及化合物的递送系统，其在一段时间内提供该化合物的逐渐释放，并且优选地，尽管不是必需的，具有一段时间内相对恒定的化合物释放水平。

递送或持续释放系统的实例包括但不限于脂质体，混合脂质体，油质体，乙氧基化脂肪醇类构成的脂质体(noisome)，醇质体(ethosome)，毫粒(milliparticle)，微粒(microparticle)，纳米颗粒和固体脂质纳米颗粒，纳米结构脂质载体，海绵，环糊精，囊泡，胶束，表面活性剂的混合胶束，表面活性剂-磷脂混合胶束，毫球，微球和纳米球，脂质球，毫胶囊，微胶囊和纳米胶囊，以及微乳液和纳米乳液，可以加入以实现更大的活性成分渗透和/或改善其药代动力学和药效学特性。优选的递送或持续释放系统是脂质体，表面活性剂-磷脂混合胶束，微乳液，更优选具有反胶束内部结构的油包水微乳液和含有微乳液的纳米胶囊。

在一个实施方案中，本发明提供化妆品或药物组合物，其包含式(I)化合物和美容或药学上可接受的载体，所述载体选自由霜，乳液，凝胶，脂质体，纳米颗粒和软膏组成的组。

持续释放系统可以通过现有技术中已知的方法制备，并且包含它们的组合物可以例如通过局部或透皮施用而施用，包括粘性贴剂，非粘性贴剂，闭塞贴剂和微电子贴剂，或全身施用，例如但不限于口服或肠胃外途径，包括鼻、直肠或者皮下植入或注射，或直接植入或注射到特定的身体部位，优选应释放相对恒定量的本发明化合物。持续释放系统中所含化合物的量取决于例如组合物的施用位置，本发明化合物释放的动力学和持续时间，以及待处理和/或护理的状态、障碍和/或疾病。

本发明化合物还可以吸附在固体有机聚合物或固体矿物载体上，例如但不限于滑石，膨润土，二氧化硅，淀粉或麦芽糖糊精等。

含有式(I)化合物、其立体异构体，其混合物和/或其美容或药学上可接受的盐的组合物也可以结合到与皮肤直接接触的织物、无纺布和医疗设备中，从而释放本发明化合物，不论是通过粘合体系对织物、无纺布或医疗设备的生物降解，还是通过它们与身体之间的摩擦，由于身体的水分、皮肤的pH或体温。此外，本发明化合物可以结合到用于制造与身体直接接触的衣服的织物和无纺布中。

织物，无纺布，服装，医疗设备和将化合物固定在其上的方法的实例，其中包括上述的递送系统和/或持续释放系统，可以在文献中找到并且在现有技术中已知[SchaabC.K.(1986)HAPPI May 1986；Nelson G.,“Application of microencapsulation intextiles”,(2002),Int.J.Pharm.,242(1-2),55-62；“Biofunctional Textiles and theSkin”(2006)Curr.Probl.Dermatol.v.33,Hipler U.C.and Elsner P.,eds.S.Karger AG,Basel,Switzerland；Malcolm R.K.et al.,“Controlled release of a modelantibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial”,(2004),J.Cont.Release,97(2),313-320]。优选的织物，无纺布，服装和医疗设备是绷带，纱布，T恤，袜子，紧身衣，内衣，腰带，手套，尿布，卫生巾，敷料，床罩，擦拭巾，粘性贴剂，非粘性贴剂，闭塞贴剂，微电子贴剂和/或面膜。

可以在不同类型的组合物中使用含有本发明化合物、其立体异构体，其混合物和/或其美容或药学上可接受的盐的化妆品或药物组合物用于局部或透皮应用，其任选地包括配制所需施用形式所必需的美容或药学上可接受的赋形剂。

用于局部或透皮应用的组合物可以以任何固体，液体或半固体制剂生产，例如但不限于霜，多相乳液如但不限于油和/或硅氧烷水乳液，油包水和/或硅氧烷乳液，水/油/水或水/硅氧烷/水类型的乳液和油/水/油或硅氧烷/水/硅氧烷类型的乳液，无水组合物，水分散体，油，乳，香脂，泡沫，乳液，凝胶，凝胶膏(cream gel)，水醇溶液，水溶性(hydroglycolic)溶液，水凝胶，搽剂，血清，皂，洗发水，护发素，精华素，多糖膜，软膏，摩丝，润发油，粉末，棒，笔和喷雾剂或气溶胶(喷雾剂)，包括免洗型和漂洗型配方。这些局部或透皮应用制剂可以使用本领域技术人员已知的技术结合到不同类型的固体配件中，例如但不限于绷带，纱布，T恤，袜子，紧身衣，内衣，腰带，手套，尿布，卫生巾，敷料，床罩，擦拭巾，粘性贴剂，非粘性贴剂，闭塞贴剂，微电子贴剂或面膜，或者它们可以结合到不同的化妆产品中，例如化妆粉底，例如液体粉底和粉饼，卸妆乳液，卸妆奶，眼下遮瑕膏，眼影，口红，润唇膏，唇彩和粉末等。

本发明的化妆品或药物组合物可包括增加本发明化合物的经皮吸收的制剂，例如但不限于二甲基亚砜，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，表面活性剂，氮酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)，酒精，脲，乙氧基二甘醇，丙酮，丙二醇或聚乙二醇等。此外，本发明的化妆品或药物组合物可通过离子电渗疗法，超声促渗，电穿孔，微电子贴剂，机械压力，渗透压梯度，闭塞性治疗，显微注射或借助于压力的无针注射如通过氧气压力注射或其任何组合而施用于待处理的局部区域，以实现本发明肽的更大渗透。应用领域将由待处理和/或护理的状态、障碍和/或疾病的性质决定。

在一个实施方案中，本发明的化妆品或药物组合物含有通常包含在化妆品(包括彩妆和保湿剂)和卫生产品(包括清洁产品)中的化学刺激物。化学刺激物是指对皮肤有刺激性的化学物质。因此，本发明的化妆品或药物组合物可含有一种或多种选自表面活性剂；氧化剂；溶剂；防腐剂；脂肪酸或醇；化学防晒剂；乙氧基化化合物和其他甲醛释放剂；香精；和/或化学换肤的化学品。在一个实施方案中，本发明的化妆品或药物组合物含有一种或多种表面活性剂

此外，可以在不同类型的制剂中使用含有式(I)化合物、其立体异构体，其混合物和/或其美容或药学上可接受的盐的化妆品组合物用于口服施用，优选以口服化妆品或药物的形式使用，例如但不限于胶囊，包括明胶胶囊，软胶囊，硬胶囊，片剂，包括糖衣片剂，片剂，丸剂，粉剂，颗粒剂，口香糖，溶液剂，混悬剂，乳剂，糖浆剂，酏剂，多糖膜，凝胶或明胶，以及本领域技术人员已知的任何其他形式。在一个具体实施方案中，本发明化合物可以结合到任何形式的功能性食品或强化食品中，例如但不限于膳食棒或压型或非压型粉体。这些粉体可以溶于水，苏打，乳制品，大豆衍生物中，或者可以结合到膳食棒中。本发明化合物可以与常用赋形剂和佐剂一起配制用于口服组合物或食品补充剂，例如但不限于食品工业中常用的脂肪组分，水性组分，保湿剂，防腐剂，增稠剂，调味剂，芳香剂，抗氧化剂和着色剂。

含有式(I)化合物、其立体异构体，其混合物和/或其美容或药学上可接受的盐的化妆品或药物组合物也可以通过任何其它适当的途径，以及通过局部或透皮途径施用，例如口服或肠胃外途径，它们包括配制所需施用形式所必需的药学上可接受的赋形剂。在本发明的上下文中，术语“肠胃外”包括鼻，耳，眼，直肠，尿道，阴道，皮下，皮内途径，血管内注射，如静脉内，肌内，眼内，玻璃体内，角膜内，脊柱内，髓内，颅内，宫颈内，脑内，脑膜内，关节内，肝内，胸内，气管内，鞘内和腹膜内，以及任何其他类似的注射或输注技术。本领域技术人员知道可以施用含有本发明化合物的化妆品或药物组合物的不同方法。

在本发明所述的化妆品或药物组合物中包含的美容或药学上可接受的佐剂是化妆品或药物组合物中常用的其他成分，例如但不限于改善或恢复皮肤屏障功能的其他制剂，夜间调节素制剂(nocturnin modulating agent)，促进线粒体代谢的制剂，增强脂联素释放的制剂，促进细胞间通讯的制剂，增加皮肤细胞中连接蛋白的制剂，促进皮肤自我更新的制剂，防止皮肤肥厚性瘢痕形成的制剂，DNA保护剂，DNA修复剂，干细胞保护剂，重新激活表皮干细胞库的制剂，抑制神经元胞吐的制剂，抗胆碱制剂，抑制肌肉收缩的制剂，抗衰老剂，抗皱剂，止汗剂，抗炎药和/或镇痛制剂，止痒剂，镇静剂，麻醉剂，乙酰胆碱受体聚集抑制剂，乙酰胆碱酯酶抑制剂，皮肤松弛剂，黑色素合成刺激剂或抑制剂，增白或脱色剂，色素原剂(propigmenting agent)，自晒黑剂(self-tanning agent)，NO合成酶抑制剂，5α-还原酶抑制剂，赖氨酰和/或脯氨酰羟化酶抑制剂，抗氧化剂，自由基清除剂和/或抗大气污染的制剂，活性羰基物种清除剂，抗糖化剂，解毒剂，抗组胺剂，抗病毒剂，抗寄生虫剂，乳化剂，润肤剂，有机溶剂，液体推进剂，皮肤调理剂，保湿剂，保留水分的物质，α羟基酸，β羟基酸，增湿剂，水解表皮酶，维生素，氨基酸，蛋白质，颜料或着色剂，染料，生物聚合物，胶凝聚合物，增稠剂，表面活性剂，软化剂，乳化剂，粘合剂，防腐剂，能够减少或治疗眼袋的制剂，去角质剂，角质溶解剂，脱屑剂，抗菌剂，抗真菌剂，抑菌剂，杀菌剂，制菌剂，刺激真皮或表皮大分子合成和/或能够抑制或预防它们的降解的制剂，胶原合成-刺激剂，弹性蛋白合成-刺激剂，核心蛋白聚糖合成-刺激剂，层粘连蛋白合成-刺激剂，防御素合成-刺激剂，陪伴分子合成-刺激剂，cAMP合成-刺激剂，AQP-3调节剂，水通道蛋白合成-刺激剂，水通道蛋白家族蛋白，透明质酸合成-刺激剂，糖胺聚糖合成-刺激剂，纤连蛋白合成-刺激剂，去乙酰化酶(sirtuin)合成-刺激剂，去乙酰化酶活化剂，热休克蛋白质，热休克蛋白质合成-刺激剂，刺激脂质和角质层成分的合成的制剂，神经酰胺，脂肪酸，抑制胶原蛋白降解的制剂，抑制基质金属蛋白酶的制剂，抑制弹性蛋白降解的制剂，抑制丝氨酸蛋白酶如激肽释放酶、弹性蛋白酶或组织蛋白酶的制剂，刺激成纤维细胞增殖的制剂，刺激角化细胞增殖的制剂，刺激脂肪细胞增殖的制剂，刺激黑素细胞增殖的制剂，刺激角化细胞分化的制剂，刺激或延迟脂肪细胞分化的制剂，抗角化过度剂，粉刺剂(comedolytic agent)，抗牛皮癣剂，稳定剂，用于处理和/或护理敏感性皮肤的制剂，紧致剂，抗妊娠纹剂，粘合剂，调节皮脂生成的制剂，脂肪分解剂或刺激脂解的制剂，脂肪形成剂，调节PGC-1α表达的制剂，调节PPARγ活性的制剂，增加或降低脂肪细胞的甘油三酯含量的制剂，抗脂肪团剂，抑制PAR-2活性的制剂，刺激愈合的制剂，辅助治疗剂，刺激再上皮化的制剂，辅助再上皮化剂，细胞因子生长因子，作用于毛细血管循环和/或微循环的制剂，刺激血管生成的制剂，抑制血管通透性的制剂，静脉制剂，作用于细胞代谢的制剂，改善皮肤-表皮连接的制剂，诱导毛发生长的制剂，毛发生长抑制剂或阻滞剂，延缓脱发的制剂，防腐剂，香水，化妆品和/或吸收剂和/或掩盖体味的除臭剂，螯合剂，植物提取物，精油，海洋提取物，从生物技术过程中获得的制剂，矿物盐，细胞提取物，对紫外线A和/或B和/或红外线A或其混合物有活性的防晒剂和有机或矿物光保护剂，只要它们与组合物的其余组分物理和化学相容，特别是与本发明化合物相容。此外，这些其他成分的性质不应该不可接受地改变本发明化合物的益处。这些其他成分的性质可以是合成的或天然的，例如植物提取物，或来自生物技术过程或来自合成程序和生物技术过程的组合。其他实例可以在CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary Handbook,12th Edition(2008)中找到。在本发明的上下文中，生物技术过程被理解为在生物体中或在其一部分中产生活性成分或其一部分的任何过程。

在一个实施方案中，本发明提供化妆品或药物组合物，其包含式(I)化合物和药学或美容有效量的一种或多种佐剂，所述佐剂选自：保湿剂/润肤剂/增湿剂；伤口愈合/再上皮化剂；抗皱/抗衰老活性成分；增白/脱色剂；敏感皮肤治疗剂；止痒剂；抗炎剂；和/或用于治疗牛皮癣、皮炎或湿疹的活性物质。

本发明的化妆品或药物组合物可包含美容或药学有效量的至少一种化合物，油或蜡，其选自由由保湿剂(保留水分的物质)、增湿剂和润肤剂形成的化妆品或药物佐剂，例如但不限于多元醇和聚醚如甘油，乙基己基甘油，辛二醇，戊二醇，丁二醇，丙二醇及其衍生物，三甘醇，聚乙二醇，Glycereth-26，Sorbeth-30；泛醇；焦谷氨酸及其盐或衍生物；氨基酸如丝氨酸，脯氨酸，丙氨酸，谷氨酸或精氨酸；依克多因(ectoin)及其衍生物；N-(2-羟乙基)乙酰胺；吡咯烷酮羧酸(PCA)；N-月桂酰基-吡咯烷酮羧酸；N-月桂酰基-L-赖氨酸；N-α-苯甲酰基-L-精氨酸；脲；肌酸；α-和β-羟基酸如乳酸，乙醇酸，苹果酸，柠檬酸，酒石酸或水杨酸及其盐；聚甘油丙烯酸酯；糖和多糖，例如葡萄糖，异构糖，山梨糖醇，季戊四醇，肌醇，木糖醇，山梨糖醇，海藻糖及其衍生物，葡糖醛酸钠，角叉菜胶(Chondrus crispus)或壳聚糖；糖胺聚糖如透明质酸及其衍生物；任何形式的芦荟；蜂蜜；可溶性胶原；卵磷脂和磷脂酰胆碱；神经酰胺；胆固醇及其酯；生育酚及其酯，如生育酚乙酸酯或生育酚亚油酸酯；长链醇如十六/十八醇，硬脂醇，十六醇，油醇，异十六醇或十八烷-2-醇；长链醇酯如月桂基乳酸酯，肉豆蔻基乙酸酯或C12-C15烷基苯甲酸酯；脂肪酸如硬脂酸，异硬脂酸或棕榈酸；多不饱和脂肪酸(PUFA)；脱水山梨糖醇如脱水山梨糖醇二硬脂酸酯；甘油酯如甘油单蓖麻酸酯，甘油单硬脂酸酯，甘油硬脂酸酯柠檬酸酯或辛酸和癸酸甘油三酯；蔗糖酯如蔗糖棕榈酸酯或蔗糖油酸酯；丁二醇酯如二辛酸酯和二癸酸酯；脂肪酸酯如异硬脂酸异丙酯，棕榈酸异丁酯，硬脂酸异十六烷酯，月桂酸异丙酯，月桂酸己酯，油酸癸酯，棕榈酸十六烷基酯，癸二酸二正丁酯，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸异丙酯，硬脂酸丁酯，肉豆蔻酸丁酯，亚油酸异丙酯，棕榈酸2-乙基己酯，椰油酸2-乙基己酯，油酸癸酯，肉豆蔻酸肉豆蔻酯；角鲨烯；貂油；羊毛脂及其衍生物；乙酰化羊毛脂醇；有机硅衍生物如环聚二甲基硅氧烷，聚二甲基硅氧烷或二甲基聚硅氧烷；[INCI：假交替单胞菌发酵产物提取物]，[INCI：甘油，假交替单胞菌发酵产物提取物，黄原胶，脯氨酸，丙氨酸，丝氨酸，乙基己基甘油，辛甘醇]，[INCI：乙酰基二肽-3氨基己酸酯]，[INCI：假交替单胞菌发酵产物提取物]或[INCI：乙酰基六肽-37]，由Lipotec/Lubrizol销售； ER[INCI：甘油，石榴(PUNICAGRANATUM)果发酵产物提取物]，[INCI：粉团扇藻(PADINA PAVONICA)叶状体提取物]或Phytoamine Biocomplexe[INCI：聚合草提取物(Symphytum Officinale Extract)，卵叶车前(PLANTAGO OVATA)籽提取物，水解小麦蛋白，谷氨酰胺，脯氨酸，亮氨酸，丝氨酸]，由Alban Muller销售；DermaclarineTM[INCI：水解蛋蛋白，蛋白酶]，由Aqua BioTechnology销售；Bio-Plex NMF[INCI：PCA钠，乳酸，乳酸钠，脲，胶原氨基酸]，[INCI：脲，酵母氨基酸，海藻糖，肌糖，牛磺酸，甜菜碱]或ReGeniStemTM RedRice[INCI：经臭氧处理的稻(Rice)愈伤组织培养物提取物]，由Arch/Lonza销售；HydralphatineTM Asia[INCI：氢化淀粉水解物，泛醇，龙头竹(BAMBUSA VULGARIS)笋提取物，莲(NELUMBO NUCIFERA)花提取物，白睡莲(NYMPHAEA ALBA)根提取物]，[INCI：葡糖氨基葡聚糖，小核菌(SCLEROTIUM ROLFSSII)胶]，HydraporineTM[INCI：甜菜碱，氢化卵磷脂，蜂蜜，果胶]或Exo-HTM[INCI：交替单胞菌发酵产物提取物]，由Lucas MeyerCosmetics/Unipex销售；PatcH2OTM[INCI：海藻糖，脲，丝氨酸，甘油聚丙烯酸酯，藻胶，透明质酸钠，出芽短梗酶多糖]，由BASF销售；Cellike[INCI：辛酸/癸酸甘油三酯，氢化磷脂酰胆碱，牛油果树(BUTYROSPERMUM PARKII)果脂，植物甾醇，辛酸甘油酯，神经酰胺NP]，由BioSpectrum销售；[INCI：虎鱼皮(Piptadenia Colubrina Peel)提取物]，由Chemyunion销售；DayMoistTM CLR[INCI：水解玉米淀粉，甜菜(BETA VULGARIS)根提取物]，由CLR销售；Hydranov[INCI：角叉菜胶钠，海盐]或Hydrasalinol[INCI：草绿盐角草(SALICORNIA HERBACEA)提取物，辛酸/癸酸甘油三酯]，由Codif销售；Marine FillingSpheresTM[INCI：季戊四醇四异硬脂酸酯，二甲基甲硅烷基化硅石，软骨素硫酸钠，缺端胶原]，由Coletica/Engelhard/BASF销售；[INCI：透明质酸钠]或[INCI：鲸蜡硬脂醇聚醚-25，鲸蜡醇，山萮酸，胆固醇，神经酰胺NP，神经酰胺NS，神经酰胺EOS，神经酰胺EOP，神经酰胺AP，己酰基植物鞘氨醇，己酰基神经鞘氨醇]，由Evonik销售；DS-Sphyngomielin M[INCI：鞘脂]，由Doosan销售；Syn-UpTM[INCI：苄基磺酰基D-丝氨酰基高苯基丙氨酸脒基苯甲酰胺乙酸酯]，由DSM销售；[INCI：水解金合欢(Acacia Macrostachya)籽提取物]或[INCI：向日葵(Helianthus Annuus)籽油不皂化物]，由Laboratoires Expanscience销售；[INCI：皱波角叉菜(Chondrus Crispus)提取物]或[INCI：谷氨酰胺基乙基吲哚]，由Exsymol销售；BonicelTM[INCI：乳酸杆菌发酵产物]，由Ganeden Biotech销售； Renew[INCI：柳杉(CRYPTOMERIA JAPONICA)芽提取物]，由Gattefossé销售；[INCI：乳酸杆菌发酵溶胞产物]，由Greentech销售；Aqua Shuttle[INCI：山梨醇，掌状海带(LAMINARIADIGITATA)提取物，硅藻土]，由Infinitec销售；AquarizeTM IS[INCI：水解大米提取物]或Aqua-OsmolineTM[INCI：长角豆(Carob)籽提取物]，由Vincience/ISP/Ashland销售；Aqu’activTM[INCI：山萮醇，甘油油酸酯，椰油酰胺MIPA]， HP[INCI：咖啡黄葵(HIBISCUS ESCULENTUS)籽提取物]，[INCI：狭叶番泻(CASSIAANGUSTIFOLIA)籽多糖]， CA[INCI：狭叶番泻(CASSIA ANGUSTIFOLIA)籽多糖]，[INCI：辛基十二烷醇，野生芒果(IRVINGIA GABONENSIS)果仁脂，氢化椰油甘油酯类]，[INCI：辛基十二烷醇，花生醇丙酸酯，生育酚乙酸酯，视黄醇棕榈酸酯，亚油酸乙酯，亚麻酸乙酯]或 SU[INCI：山梨醇，海藻提取物，皱波角叉菜(Chrondrus Crispus)，墨角藻提取物，藻胶]，由L.Serobiologiques/Cognis/BASF销售；Lipocare HA/EC[INCI：透明质酸钠，海胆碱]，由Lipochemicals销售；Hydro-GainTM[INCI：低芥酸菜子油，氢化卵磷脂，梨果仙人掌籽油，白桦(BETULA ALBA)树皮提取物]，由LipoidKosmetik销售； RenouMer[INCI：海藻提取物]，由Merck销售；AquaCacteen[INCI：仙桃仙人掌(OPUNTIA FICUS-INDICA)茎提取物]，Snow Algae Powder[INCI：雪藻(Coenochloris Signiensis)提取物]或Trimoist KMF[INCI：硬脂酰乳酸钠，鲸蜡醇，植物油，生育酚乙酸酯，野大豆(GLYCINE SOJA)甾醇类，羧甲基β-葡聚糖钠，乳酸钠，肌肽，乳酸]，由Mibelle销售； Nectapure[INCI：百里香花/叶提取物，大叶醉鱼草(BUDDLEJA DAVIDII)提取物]，Hyasol BT[INCI：透明质酸钠]，[INCI：糖类同分异构体]或[INCI：长角豆(CERATONIA SILIQUA)胶]，由Pentapharm/DSM销售；AquaxtremTM[INCI：食用大黄(RHEUM RHAPONTICUM)根提取物]或Hydromanil[INCI：水解刺云实树(CAESALPINIA SPINOSA)胶，刺云实树胶]，由Provital销售；[INCI：糙伏毛燕麦(AVENA STRIGOSA)籽提取物]，[INCI：苹果(PYRUS MALUS)果提取物，果胶，小球藻(CHLORELLAVULGARIS)/白羽扇豆(LUPINUS ALBUS)蛋白发酵产物]，[INCI：牛磺酸，小球藻/白羽扇豆蛋白发酵产物，刺五加根提取物]，[INCI：虎杖提取物，冰岛木耳提取物，泥炭癣(Sphagnum Magellanicum)提取物]，[INCI：密罗木(Myrothamnus Flabellifolia)提取物，抗坏血酸]或[INCI：谷氨酰胺，癸基葡糖苷，苯乙醇，岩蔷薇(Cistus Incanus)花/叶/茎提取物，绞股蓝(Gynostemma Pentaphyllum)叶/茎提取物]，由Rahn销售；AqualanceTM[INCI：赤藓糖醇，龙虾肌碱HCl]，HydraprotectolTM[INCI：甘油聚甲基丙烯酸酯，紫胶桐酸，酵母提取物(Faex)，糖蛋白]，Moist 24TM[INCI：白茅(Imperata Cylindrica)根提取物]，Optim HyalTM[INCI：水解酵母提取物，鲸蜡基羟乙基纤维素，聚葡糖醛酸]，4[INCI：甘油，丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联结聚合物]，RenovageTM[INCI：辛酸/癸酸甘油三酸酯，替普瑞酮]，RevidrateTM[INCI：棕榈酸乙基己酯，失水山梨糖醇单油酸酯，失水山梨糖醇月桂酸酯，肉豆蔻基苹果酸酯膦酸]，SubliskinTM[INCI：苜蓿中华根瘤菌(Sinorhizobium Meliloti)发酵产物滤液，鲸蜡基羟乙基纤维素]或VenuceaneTM[INCI：嗜热栖热菌(THERMUSTHERMOPHILLUS)发酵产物]，由Sederma/Croda销售；AquaxylTM[INCI：木糖醇基葡糖苷脱水木糖醇(Xylitylglucoside Anhydroxylitol)，木糖醇]或SepicalmTM S[INCI：椰油酰基氨基酸钠，肌氨酸，天冬氨酸钾，天冬氨酸镁]，由Seppic销售；[INCI：麦冬根提取物]，[INCI：糖类水解物]或[INCI：异常毕赤酵母(PichiaAnomala)提取物]，由Silab销售；[INCI：水解β-葡聚糖]，Hydrintense[INCI：紫球藻(PORPHYRIDIUM CRUENTUM)提取物]或RenovHyal[INCI：透明质酸钠]，由Soliance销售；SymLiftTM[INCI：海藻糖，β-葡聚糖，大麦(HORDEUM VULGARE)籽提取物，透明质酸钠]，由Symrise销售；凡士林；矿物油；矿物和合成蜡；蜂蜡(cera alba)；石蜡；或植物来源的蜡和油，如小烛树蜡(Euphorbia cerifera)，巴西棕榈蜡(Copernicia cerifera)，乳木果油(Butirospermum parkii)，可可脂(Theobroma cacao)，蓖麻油(Ricinus communis)，葵花油(Helianthus annuus)，橄榄油(Olea europaea)，椰子油(Cocos nucifera)，棕榈油(Elaeis guineensis)，小麦胚芽油(Triticum vulgare)，甜杏仁油(Prunus amygdalusdulces)，麝香玫瑰籽油(Rosa moschata)，野生大豆油(大豆(Glycine soja))，葡萄籽油(Vitis vinifera)，金盏花油(金盏花油)，荷荷巴油(Simmonsis chinensis)，芒果油(Mangifera indica)，鳄梨油(Persea gratissima)等，和/或其混合物。

本发明的化妆品或药物组合物可包含美容或药学有效量的至少一种刺激伤口愈合的制剂，辅助伤口愈合剂，刺激再上皮化剂和/或辅助再上皮化剂，选自例如但不限于铁线莲(Aristoloquia clematis)、积雪草(Centella asiatica)、麝香玫瑰(Rosamoschata)、紫锥菊(Echinacea angustifolia)、聚合草(Symphytum officinale)、问荆(Equisetum arvense)、贯叶连翘(Hypericum perforatum)、含羞草(Mimosa tenuiflora)、酪梨油(Persea gratísima)、非洲李(Prunus africanum)、Tormentilla erectea、芦荟的提取物， Epithelizing[INCI：金盏花(Calendula Officinalis)，金丝桃(Hypericum Perforatum)，母菊(Chamomilla Recutita)，迷迭香(RosmarinusOfficinalis)]，由Provital销售； LS 9028[INCI：水解酪蛋白，水解酵母蛋白，赖氨酸HCl]，由Laboratories Serobiologiques/Cognis销售；[INCI：玉米(Zea May)仁提取物]，由Coletica/Engelhard/BASF销售；[INCI：假交替单胞菌发酵产物提取物]，[INCI：三肽-10瓜氨酸]，[INCI：假交替单胞菌发酵产物提取物，水解小麦蛋白，水解大豆蛋白，三肽-10瓜氨酸，三肽-1]，[INCI：乙酰基二肽-3氨基己酸酯]，DelisensTM[INCI：乙酰基六肽-49]或[INCI：乙酰基六肽-37]，由Lipotec/Lubrizol销售；Imperatoria AO[INCI：欧前胡(PEUCEDANUM OSTRUTHIUM)叶提取物]或OXY 229-BT[INCI：酵母菌溶胞物]，由Pentapharm/DSM销售；[INCI：小球藻/白羽扇豆蛋白发酵产物，牛磺酸，刺五加(Acanthopanax Senticosus)根提取物]，由Rahn销售；DrielineTM[INCI：氢化淀粉水解物，酵母提取物]，由Lucas Meyer Cosmetics/Unipex销售； Rhodiola Extract[INCI：红景天(Rhodiola Rosea)根提取物]，由Arch/Lonza销售；NeoskinTM[INCI：细花含羞草(MIMOSA TENUIFLORA)树皮提取物]，由Gattefossé销售；或SymPeptideTM 222[INCI：肉豆蔻酰基五肽-8]，SymPeptideTM 225[INCI：肉豆蔻酰基五肽-11]或SymPeptideTM 230[INCI：肉豆蔻酰基六肽-4]，由Symrise销售，尿囊素，钙粘着蛋白，整合素，选择蛋白，透明质酸受体，免疫球蛋白，成纤维细胞生长因子，结缔组织生长因子，血小板衍生生长因子，血管内皮生长因子，表皮生长因子，胰岛素样生长因子，角质形成细胞生长因子，集落刺激因子，转化生长因子β，肿瘤坏死因子-α，干扰素，白细胞介素，基质金属蛋白酶，受体蛋白酪氨酸磷酸酶等，和/或它们的混合物。

本发明的化妆品或药物组合物可包含美容或药学有效量的至少一种抗皱和/或抗衰老剂，选自例如但不限于酿酒葡萄(Vitis vinifera)、狗蔷薇(Rosa canina)、姜黄(Curcuma longa)、可可(Theobroma cacao)、银杏(Ginkgo biloba)、高山火绒草(Leontopodium alpinum)或盐生杜氏藻(Dunaliella salina)等的提取物或水解提取物，[INCI：棕榈酰基五肽-4]，[INCI：棕榈酰基四肽-7，棕榈酰基寡肽]， Synthe’6TM[INCI：羟丙基环糊精，棕榈酰基三肽-38]，EssenskinTM[INCI：羟基蛋氨酸钙]，Renovage[INCI：替普瑞酮]，ResistemTM[INCI：心叶球花(Globularia Cordifolia)发酵物]，[INCI：棕榈酰基寡肽]，BeautifeyeTM[INCI：合欢(ALBIZIA JULIBRISSIN)树皮提取物，吡喃葡糖苷]，MeiritageTM[INCI：膜荚黄芪(ASTRAGALUS MEMBRANACEUS)根提取物，白术(Atractylodes Macrocephala)根提取物，柴胡(Bupleurum Falcatum)根提取物]，SenestemTM[INCI：车前草(Plantago Lanceolata)叶提取物]，VenuceaneTM[INCI：嗜热栖热菌发酵产物]或MajestemTM[INCI：高山火绒草(LEONTOPODIUM ALPINUM)愈伤组织提取物]，由Sederma/Croda销售；[INCI：五肽-3]，[INCI：二肽二氨基丁酰苄基酰胺二乙酸盐]，[INCI：棕榈酰基三肽-5]，Phytaluronate[INCI：刺槐豆(Locust Bean)胶]，[INCI：大豆(Glycine Soja)蛋白，氧化还原酶]，[INCI：十四烷基氨基丁酰基缬氨酰基氨基丁酸脲三氟乙酸盐，棕榈酰基三肽-5，棕榈酰基二肽-5二氨基丁酰基羟基苏氨酸]，Syn-StarTM[INCI：二肽二氨基丁酰基苄基酰胺二乙酸盐]或者[INCI：石刁柏(ASPARAGUS OFFICINALIS)茎提取物，葡糖酸内酯，葡糖酸钙]，由Pentapharm/DSM销售；MyoxinolTM[INCI：水解咖啡黄葵(HIBISCUS ESCULENTUS)提取物]，SyniorageTM[INCI：乙酰基四肽-11]，DermicanTM[INCI：乙酰基四肽-9]，DN AGETMLS[INCI：翅荚决明(CASSIAALATA)叶提取物]，EquiStat[INCI：苹果(Pyrus Malus)果提取物，野大豆(Glycine Soja)提取物]，Juvenesce[INCI：甲氧基二甘醇，辛酸甘油三酯，视黄醇，熊果酸，维生素K-1，伊洛马司他]，ShadownylTM[INCI：海藻提取物]，EpigenistTM[INCI：地下沃安齐贾(VOANDZEIASUBTERRANEA)籽提取物，麦芽糖糊精]，LOX-AGETM[INCI：菊苣(CICHORIUM INTYBUS)叶提取物]或者PerlauraTM[INCI：拳参(POLYGONUM BISTORTA)根提取物]由BASF销售；Algisum[INCI：甲基硅烷醇甘露糖醛酸酯]，羟基prolisilane [INCI：甲基硅烷醇羟基脯氨酸天冬氨酸酯]或Exage[INCI：咪唑基乙基二氨基丙酰胺]，由Exsymol销售；[INCI：乙酰基六肽-8]，SNAP-7TM[INCI：乙酰基七肽-4]，SNAP-8TM[INCI：乙酰基八肽-3]，[INCI：五肽-18]，[INCI：乙酰基六肽-30]，[INCI：水解小麦蛋白，水解大豆蛋白，三肽-1]，[INCI：二氨基丙酰基三肽-33]，[INCI：三肽-10瓜氨酸]，[INCI：三肽-9瓜氨酸]，[INCI：假交替单胞菌发酵产物提取物，水解小麦蛋白，水解大豆蛋白，三肽-10瓜氨酸，三肽-1]，[INCI：乙酰基四肽-5]，缩氨酸AC29[INCI：乙酰基三肽-30瓜氨酸]，[INCI：乙酰基精氨酰基色氨酰基二苯基甘氨酸]，[INCI：乙酰基四肽-22]，[INCI：二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇]，[INCI：二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇棕榈酸酯]，[INCI：假交替单胞菌发酵产物提取物]，[INCI：赖氨酸HCl，卵磷脂，三肽-9瓜氨酸]，VilasteneTM[INCI：赖氨酸HCl，卵磷脂，三肽-10瓜氨酸]，[INCI：假交替单胞菌发酵产物提取物]，HyanifyTM[INCI：糖类同分异构体]，[INCI：乙酰基六肽-37]，[INCI：大豆油，失水山梨醇倍半油酸酯，异十六烷，透明质酸钠，月桂基二甲基羟丙基水解大豆蛋白，乙酰基六肽-39]，[INCI：乙酰基六肽-38]，UplevityTM[INCI：乙酰基四肽-2]，JuvelevenTM[INCI：乙酰基六肽-51Amide]，ArgireloxTM[INCI：乙酰基六肽-8，五肽-18]，SeacodeTM[INCI：假交替单胞菌发酵产物提取物]，EyedelineTM[INCI：浮游生物提取物]CellynkageTM[INCI：糖类同分异构体]或ReproageTM[INCI：乙酰基六肽-8]，由Lipotec/Lubrizol销售；[INCI：三肽-1，葡聚糖]，由2Institut Europeen de Biologie Cellulaire销售； IS[INCI：六肽-9]，Laminixyl ISTM[INCI：七肽]，OrsirtineTM GL[INCI：水稻(OryzaSativa)提取物]，D’OrientineTM IS[INCI：枣椰子(PHOENIXDACTYLIFERA)籽提取物]，PhytoquintescineTM[INCI：独角小麦(Einkorn)提取物]，QuintescineTM IS[INCI：二肽-4]，Peptide Q10TM[INCI：五肽-34三氟乙酸酯]或TelosenseTM[INCI：水解酵母蛋白，水解大豆蛋白]，由Vincience/ISP/Ashland销售；BONT-L-Peptide[INCI：棕榈酰基六肽-19]由Infinitec Activos销售；DeepalineTM PVB[INCI：棕榈酰基水解小麦蛋白]，DPHP[INCI：二棕榈酰基羟基脯氨酸]或EphemerTM[INCI：辛酸/癸酸甘油三酯，裙带菜(UNDARIA PINNATIFIDA)提取物]由Seppic销售； Expression[INCI：千日菊(ACMELLA OLERACEA)提取物]， In-Tense[INCI：金钮扣(SPILANTHESACMELLA)花提取物]， Age Defense 2[INCI：胡桃(JUGLANS REGIA)籽提取物]或 Renew[INCI：柳杉(CRYPTOMERIA JAPONICA)芽提取物]，由Gattefossé销售；ThalassineTM[INCI：海藻提取物]，由Biotechmarine销售；ChroNOlineTM[INCI：己酰基四肽-3]或Thymulen-4[INCI：乙酰基四肽-2]，由Atrium/Unipex Innovations销售；Ameliox[INCI：肌肽，生育酚，水飞蓟(SILYBUM MARIANUM)果提取物]，PhytoCellTecTMMalus Domestica[INCI：苹果干细胞(Malus DomesticaFruit Cell)培养物]，PhytoCellTecTM Symphytum[INCI：异麦芽，聚合草(Symphytum Officinale)根细胞培养物，卵磷脂]，PhytoCellTecTM[INCI：石竹珍珠花(Saponaria Pumila)愈伤组织培养物提取物，异麦芽，卵磷脂]，AnaGainTM[INCI：豌豆(Pisum Sativum)芽提取物]，Dermcom[INCI：阿拉伯胶树(ACACIA SENEGAL)胶，金盏番红花(Crocus Chrysanthus)鳞茎提取物，Snow Algae Powder[INCI：雪藻(Chlamydocapsa)提取物，麦芽糖糊精，卵磷脂]，RoyalEpigen P5[INCI：五肽-48，氢化卵磷脂，牛油果树(BUTYROSPERMUM PARKII)果脂]或Vin-upLift[INCI：葡萄酒，刺云实(CAESALPINIA SPINOSA)胶]，由Mibelle Biochemistry销售；Bioxilift[INCI：茴芹(PIMPINELLA ANISUM)提取物]，SMS [INCI：番荔枝(ANONA SQUAMOSA)籽提取物][INCI：桃(PRUNUS PERSICA)叶提取物]，[INCI：金盏花(CALENDULA OFFICINALIS)花提取物]，[INCI：法国腊菊(HELICHRYSUM STOECHAS)提取物]或者[INCI：长心卡帕藻(KAPPAPHYCUS ALVAREZII)提取物，刺云实(CAESALPINIA SPINOSA)果提取物]，由Silab销售；CitrustemTM[INCI：黄原胶，葡糖酸内酯，葡糖酸钙]，MelavoidTM[INCI：白花蛇舌草(Boerhavia Diffusa)根提取物]，DarkoutTM[INCI：非洲马铃薯(HYPOXIS ROOPERI)根茎提取物，刺云实胶]，LinefillTM[INCI：辛酸/癸酸甘油酯，异山梨醇酐二甲醚，芝麻(Sesamum Indicum)籽提取物]或者LingostemTM[INCI：越桔(VACCINIUM VITIS-IDAEA)果提取物]，由Provital销售； Biotech G[INCI：乙酰基壳糖胺磷酸二钠]，[INCI：六肽-47]或TightenylTM[INCI：乙酰基壳糖胺磷酸二钠，葡糖醛酸钠]，由Induchem/Givaudan销售； NP[INCI：己酰基植物鞘氨醇]，由Evonik销售；[INCI：水解鳄梨蛋白，麦芽糖糊精]或[INCI：黄荆(VITEXNEGUNDO)提取物]，由Laboratoires Expanscience销售；ProgelineTM[INCI：葡聚糖，三氟乙酰基三肽-2]，Adipofill’inTM[INCI：鸟氨酸，磷脂，糖脂]，Elix-IRTM[INCI：扁蓄(POLYGONUM AVICULARE)提取物]或SWT-7TM[INCI：印度獐牙菜(SWERTIA CHIRATA)提取物]，由Lucas Meyer Cosmetics/Unipex销售；Amiperfect[INCI：平铺白珠树(GAULTHERIAPROCUMBENS)叶提取物]或Repulpami ER[INCI：猴面包树(ADANSONIA DIGITATA)果肉提取物，玫瑰茄(HIBISCUS SABDARIFFA)花提取物]，由Alban Muller销售；[INCI：羟丙基甲基纤维素，普鲁兰多糖，紫球藻(PORPHYRIDIUMCRUENTUM)提取物]或者[INCI：球根果香(Bulbine Frutescens)叶汁]，由Rahn销售；Actiporine 8G[叉珊藻(JANIA RUBENS)提取物]，EPS Seafill[INCI：浮游生物提取物]或Neuroguard[INCI：水解藻胶]，由Codif销售；[INCI：UapacaBojeri Leaf Extract]或[INCI：槐(SOPHORA JAPONICA)花提取物]，由Solabia销售；ProSynergenTM DF[INCI：乳酸菌/阿米巴杆菌(Lactobacillus/UlkeniaAmoeboidea)发酵物滤液]，由Lonza销售； AgeRepair[INCI：生姜(ZingiberOfficinale)根提取物]，由Symrise销售；[INCI：北非雪松(CEDRUSATLANTICA)树皮提取物]或[INCI：植物甾醇]，由Greentech销售；[INCI：香豆酰基甲氧基色胺(Coumaroyl Methoxytryptamine)，PEG-8辛酸/癸酸甘油酯]，由Sollice Biotech销售；FisionTM WrinkleFix[INCI：水解水稻蛋白，水解豌豆蛋白，甘氨酸，脯氨酸，水解透明质酸钠]，由TRI-K Industries销售；Ca2+通道的拮抗剂，例如但不限于阿尔维林(alverine)，锰或镁盐，某些仲胺或叔胺，视黄醇及其衍生物，艾地苯醌及其衍生物，辅酶Q10及其衍生物，乳香酸及其衍生物，GHK及其衍生物和/或盐，肌肽及其衍生物，DNA修复酶如但不限于光解酶或T4核酸内切酶V，或氯离子通道激动剂等，和/或其混合物。

本发明的化妆品或药物组合物可包含美容或药学有效量的至少一种增白或脱色剂或黑色素合成抑制剂，选自例如但不限于欧蓍(Achillea millefolium)、芦荟(Aloevera)、印度苦楝树(Aradirachta indica)、山茶花(Asmuna japonica)、面包树(Autocarpus incisus)、鬼针草(Bidens pilosa)、构树(Broussonetia papyrifera)、小球藻(Chlorella vulgaris)、黑升麻(Cimicifuga racemosa)、余甘子(Emblicaofficinalis)、光果甘草(Glycyrrhiza glabra)、乌拉尔甘草(Glycyrrhiza uralensis)、冬青(Ilex purpurea)、当归(Ligusticum lucidum)、川穹(Ligusticum wallichii)、粗糙帽果(Mitracarpus scaber)、海巴戟(Morinda citrifolia)、白桑(Morus alba)、桑树(Morus bombycis)、Naringi crenulata、Prunus domesticus、太子參(Pseudostellariaeradix)、皱叶酸模(Rumex crispus)、西酸模(Rumex occidentalis)、无患子(Sapindusmukurossi)、虎耳草(Saxifragia sarmentosa)、黄芩(Scutellaria galericulate)、垂盆草(Sedum sarmentosum bunge)、繁缕(Stellaria medica)、小麦(Triticum Vulgare)、熊果叶(Arctostaphylos Uva ursi)或睡茄(Whitania somnifera)等的提取物和/或[INCI：二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇]，[INCI：二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇棕榈酸酯]或BrighletteTM[INCI：浮游生物提取物]，由Lipotec/Lubrizol销售；Whitami[INCI：木瓜蛋白酶，二氧化钛，当归(AngelicaAcutiloba)根提取物，防风(Saposhnikovia Divaricata)根提取物，硫辛酸，高岭土，抗坏血酸葡糖苷，海岸松(PINUS PINASTER)树皮寡聚原花青素]，由Alban Muller销售；Asafetida Extract[INCI：乙氧基二甘醇，竹板麻(Ferula Foetida)提取物]，由Arch/Lonza销售；Licorice Roots Extract[INCI：甘草(Licorice)提取物]，由Campo Research销售；BelidesTM[INCI：百合(Bellis Perennis)花提取物]，由CLR销售；Algowhite[INCI：泡叶藻(ASCOPHYLLUM NODOSUM)提取物]，由Codif销售；BiowhiteTM[INCI：草莓虎耳草(SAXIFRAGA SARMENTOSA)提取物，葡萄(VITIS VINIFERA)果提取物，鸡桑(MORUSBOMBYCIS)根提取物，黄芩(SCUTELLARIA BAICALENSIS)根提取物]， A[INCI：乳酸，曲酸，抗坏血酸]， L[INCI：磷脂，光果甘草(GLYCYRRHIZA GLABRA)提取物，曲酸，甘草酸胺]，Vitagen[INCI：氨丙基抗坏血酸磷酸酯]或Collalift[INCI：水解麦芽(Malt)提取物]，由Coletica/Engelhard/BASF销售；DC Skin BrightTM[INCI：PEG-12甘油二硬脂酸酯，甲基二羟基苯甲酸酯，乙氧基二甘醇，聚乙烯]，由DC Ingredients销售；DS-Whitekle[INCI：乙酰基植物鞘氨醇]，由Doosan销售；TEGO Cosmo C 250[INCI：1-甲基乙内酰脲-2-酰亚胺]或TEGO Pep 4-Even[INCI：四肽-30]，由Evonik Goldschmidt销售；[INCI：氨基乙基次膦酸]，由Exsymol销售；SynerlightTM[INCI：猕猴桃(Actinidia Chinensis)果水，苦参(Sophora Angustifolia)根提取物]或Spot-Light[INCI：猕猴桃果水，苦参根提取物]，由Gattefossé销售；ClerilysTM[INCI：黄瓜(Cucumis Santivus)，桑树(Morus Alba)提取物，玫瑰茄(HIBISCUS SABDARIFFA)提取物，葡萄酒提取物]，由Greentech销售；[INCI：葡聚糖，九肽-1]，由IEB/Unipex销售；ActiwhiteTM[INCI：蔗糖二月桂酸酯，聚山梨醇酯-20，豌豆(Pisum Sativum)提取物]， Powder Whiteness[INCI：甲基丙烯酸月桂酯/乙二醇二甲基丙烯酸酯共聚物，二辛基醚，二氧化钛，藻，蛇婆子(WALTHERIA INDICA)叶提取物，阿魏酸，聚甘油基-2-二聚羟基硬脂酸酯]， NF LS 9410[INCI：甘露醇，蛇婆子叶提取物，麦芽糊精，阿魏酸]， WF[INCI：酒石酸，草莓虎耳草提取物，番木瓜(CaricaPapaya)果提取物，番石榴(PSIDIUM GUAJAVA)果提取物]或RadianskinTM[INCI：羟基苯氧基丙酸]，由L.Serobiologiques/Cognis/BASF销售； HCA-4[INCI：PEG-4，羟基肉桂酸]，由Lipochemicals销售；WhitessenceTM[INCI：波罗蜜(ARTOCARPUSHETEROPHYLLUS)籽提取物]，由Lucas Meyer Cosmetics/Unipex销售；EmblicaTM[INCI：余甘子(PHYLLANTHUS EMBLICA)果提取物]或 Pristine BrightTM[INCI：甲氧基苯基叔丁基苯基丙二醇]，由Merck销售；SulforaWhite[INCI：家独行菜(LEPIDIUMSATIVUM)芽提取物]，DelentigoTM[INCI：家独行菜芽提取物，卵磷脂，大豆异黄酮]，由Mibelle销售；Alpha-Arbutin[INCI：α-熊果苷]，Gigawhite[INCI：欧锦葵(MALVASYLVESTRIS)提取物，辣薄荷(Mentha Piperita)叶提取物，黄花九轮草(PRIMULA VERIS)提取物，羽衣草(ALCHEMILLA VULGARIS)提取物，药用婆婆纳(VERONICA OFFICINALIS)提取物，香蜂花(MELISSA OFFICINALIS)叶提取物，欧蓍草(ACHILLEA MILLEFOLIUM)提取物]，[INCI：白细胞提取物，AHA]，[INCI：熊果(ARCTOSTAPHYLOSUVA URSI)叶提取物，抗坏血酸磷酸酯镁]或Regu-Fade[INCI：白藜芦醇]，由Pentapharm/DSM销售； White[INCI：烟酰胺，PCA锌，小球藻/白羽扇豆蛋白发酵产物，豆瓣菜(NASTURTIUM OFFICINALE)提取物]或[INCI：油橄榄(OLEA EUROPAEA)叶提取物，抗坏血酸葡糖苷，PCA锌]，由Rahn销售；ArlatoneTM Dioic DCA[INCI：十八碳烯二酸，BHT]，EtiolineTM[INCI：熊果(ARCTOSTAPHYLOS UVA URSI)叶提取物，粗糙帽果(MITRACARPUS SCABER)提取物]，LumiskinTM[INCI：辛酸/癸酸甘油三酯，二乙酰基波尔定碱]，MelaclearTM 2[INCI：二硫杂辛二醇，葡糖酸，枯草(芽孢)杆菌酶，β-胡萝卜素]，LumisphereTM[INCI：鲸蜡基羟乙基纤维素，聚甲基丙烯酸甲酯，三月桂精，二乙酰基波尔定碱]，O.D.A.whiteTM[INCI：十八碳烯二酸]WonderlightTM[INCI：啤酒花(HUMULUS LUPULUS)孢子叶球]，MediatoneTM[INCI：十八碳烯二酸]或SenestemTM[INCI：长叶车前(PLANTAGOLANCEOLATA)叶提取物]，由Sederma/Croda销售；SepiwhiteTM MSH[INCI：十一碳烯酰基苯基丙氨酸]，SepicalmTM VG[INCI：棕榈酰基脯氨酸钠，白睡莲(NYMPHAEA ALBA)花提取物]或Sea Shine[INCI：海藻提取物，裙带菜(UNDARIA PINNATIFIDA)提取物]，由Seppic销售；Clariskin II[INCI：小麦(Triticum Vulgare)提取物]，[INCI：旱金莲(TROPAEOLUM MAJUS)提取物]或[INCI：掌叶树(PALMARIA PALMATA)提取物]，由Silab销售； A350[INCI：肉豆蔻酰基三肽-31]或 W411[INCI：棕榈酰基六肽-36，甲基十一碳稀酰基亮氨酸酯]，由Miwon Commercial销售；Neurolight 61G[INCI：海百合(Pancratium Maritimum)提取物]，由Codif销售；[INCI：壬二酰基二甘氨酸钾]，由Sinerga销售；Whitesphere Premium[INCI：蔗糖棕榈酸酯，甘油亚油酸酯，甜扁桃(Prunus Amygdalus Dulcis)，杏仁油，甘草(Glycyrrhiza Glabra)根提取物，抗坏血酸磷酸酯镁，裙带菜提取物]或Axolight[INCI：普通小麦(TRITICUM AESTIVUM)提取物]，由Soliance销售；[INCI：苯乙基间苯二酚]或ExtraponeTM Nutgrass GW[INCI：香附子(CYPERUS ROTUNDUS)根提取物]，由Symrise销售； HR[INCI：己基间苯二酚]，由Sytheon销售；β-White[INCI：氢化卵磷脂，油酸钠，寡肽-68]，由Unipex销售；AchromaxylTM[INCI：欧洲油菜(BRASSICA NAPUS)提取物]，由Vincience/ISP销售；[INCI：酵母菌/葡萄发酵产物提取物]，由Active Concepts销售；BrightenylTM[INCI：二葡糖基棓酸]，由Induchem/Givaudan销售；CinderellaCare[INCI：欧百里香提取物]，由Ichimaru Pharcos销售；DarkoutTM[INCI：非洲马铃薯根茎提取物，刺云实胶]或MelavoidTM[INCI：白花蛇舌草根提取物]，由Provital销售；[INCI：裙带菜提取物]，由Gelyma销售；[INCI：红花籽油胡椒酰酯]或[INCI：藻酸钙，二氧化钛，氮化硼，生物糖胶-4]，由Solabia销售；Beracare BBA[INCI：大裂叶五桤木(PENTACLETHRA MACROLOBA)籽油]，由Beraca销售；DermostatylTM IS[INCI：六肽-2]，由Ashland销售；Et-VCTM[INCI：3-O-乙基抗坏血酸]或GenoWhiteTM[INCI：乙酰基甘氨酰基β-丙氨酸]，由Corum销售；Inside Light Poet’snarcissus[INCI：红口水仙(Narcissus Poeticus)愈伤组织提取物]，由Naolys销售；PhytessenceTM White Peony[INCI：芍药根提取物]，由Croda销售；ReGeniStemTMBrightening[INCI：甘草根愈伤组织培养物提取物，杏仁油]，由Lonza销售；Skin [INCI：中国柑橘(Citrus Sinensis)果水，水稻提取物，刺山柑(CAPPARIS SPINOSA)果提取物，欧油橄榄叶提取物]，由Bionap销售；[INCI：糖类水解物]，由Laboratoires Expanscience销售；熊果苷及其异构体，曲酸及其衍生物，维生素C及其衍生物，例如但不限于6-O-棕榈酰抗坏血酸，二棕榈酰抗坏血酸，来自抗坏血酸-2-磷酸(MAP)的镁盐，来自抗坏血酸-2-磷酸(NAP)的钠，抗坏血酸葡萄糖苷或抗坏血酸四异棕榈酸酯(VCIP)等，视黄醇及其衍生物，包括维甲酸和异维甲酸，艾地苯醌，羟基苯甲酸及其衍生物，类黄酮，大豆提取物，柠檬提取物，橙子提取物，银杏提取物，黄瓜提取物，天竺葵提取物，熊果提取物，角豆提取物，肉桂提取物，马郁兰提取物，迷迭香提取物，丁香提取物，甘草可溶性提取物，黑莓叶提取物，烟酰胺，甘草苷，间苯二酚及其衍生物，对苯二酚，α-生育酚，γ-生育酚，壬二酸，白藜芦醇，汞盐，亚油酸盐，α-硫辛酸，二氢硫辛酸，α羟基酸，β羟基酸，鞣花酸，阿魏酸，肉桂酸，齐墩果酸，芦荟素(aloesin)及其衍生物和/或丝氨酸蛋白酶活性抑制剂，例如但不限于类胰蛋白酶抑制剂，胰蛋白酶或PAR-2活性等，和/或其混合物。

本发明的化妆品或药物组合物可包含美容或药学有效量的至少一种天然提取物或精油，用于处理敏感性皮肤，选自例如但不限于秋葵(Abelmoschus esculentus)、苋籽油菜(amaranth seed oil)、来自紫朱牛舌草根(Alkanna tinctoria wood)的油、芦荟(Aloevera)、药蜀葵(Althaea officinalis)、细青皮(Altingia excelsa)、须芒草(Andropogonvirginicus)、裸茎楤木(Aralia nudicaulis)、刺楤(Aralia racemosa)、蓟罂粟(Argemonemexicana)、山金车(Arnica montana)、北艾(Artemisia vulgaris)、大叶马蹄香(Asarummaximum)、黄花假杜鹃(Barleria prionitis)、金盏花(Calendula officinalis)、茶树(Camelia sinensis)、肉荚云实(Caesalpinia digyna)、厚萼凌霄(Campsisgrandiflora)、辣椒(Capsicum spp.)、刺黄果(Carissa congesta)、Carthamusoxyacantha、決明(Cassia tora)、石胡荽(Centipeda cunninghamii)、德国洋甘菊(Chamomilla recutita)、野菊(Chrysanthemum indicum)、黑升麻(Cimicifugaracemosa)、樟树(Cinnamomum camphora)、葡萄叶铁线莲(Clematis vitalba)、大花菟丝子(Cuscuta reflexa)、文殊兰(Crinum asiaticum)、黑白檀(Diospyros peregrina)、龙胆藻(Enicostema axillare)、北美金缕梅(Hamamelis virginiana)、爪钩草(Harpagophytumprocumbens)、贯叶连翘(Hypericum perforatum)、细裂叶珊瑚(Jatropha multifida)、狭叶薰衣草(Lavandula officinalis)、宽叶薰衣草(Lavandula latifolia)、圣母百合(Lilium candidum)、北美枫香(Liquidambar orientalis)、小花紫草(Lithospermumofficinale)、长叶马府树(Madhuca longifolia)、欧锦葵(Malva sylvestris)、角胡麻(Martynia annua)、澳洲茶树(Melaleuca alternifolia)、紫花苜蓿(Medicago sativa)、黄兰(Michelia champaca)、Mikania glomerata、含羞草(Mimosa pudica)、墨角兰(Origanum majorana)、牛至(Origanum vulgare)、稻糟(Oryza sativa)、菜豆(Phaseolusvulgaris)、叶下珠(Phyllanthus urinaria)、黄珠子草(Phyllanthus virgatus)、阿月浑子(Pistacia vera)、水蓼(Polygonum hydropiper)、桂樱(Prunus laurocerasus)、迷迭香(Rosmarinus officialis)、冬青栎(Quercus ilex)、萝芙木(Rauvolfia caffra)、蓖麻(Ricinus communis)、覆盆子(Rubus idaeus)、茨菰(Sagittaria sagittifolia)、白柳(Salix alba)、山陀儿(Sandoricum koetjape)、无患子(Sapindus mukorossi)、Schleichera oleosa)、大花田菁(Sesbania grandiflora)、水飞蓟(Silybum marianum)、太平洋桲提取物(extracts of Spondias dulcis)、短舌匹菊(Tanacetum parthenium)、普通百里香(Thymus vulgaris)、椴树属(Tilia sp.)、红椿(Toona ciliata)、印度荨麻(Tragia involucrata)、五角栝楼(Trichosanthes quinquangulata)、钩藤(Uncariaguianensis或王不留行(Vaccaria pyramidata)、黑果越橘(Vaccinum myrtillus)、印度翼核果(Ventilago madraspatana)、白藜芦(Veratrum album或苍耳(Xanthium strumarium)等的提取物；辅酶Q10或烷基甘油醚，[INCI：交替单胞菌发酵产物提取物]，AldavineTM[INCI：泡叶藻(ASCOPHYLLUM NODOSUM)提取物，刺海门冬(ASPARAGOPSISARMATA)提取物，山梨醇]，NeutrazenTM[INCI：葡聚糖，棕榈酰基三肽-8]或[INCI：葡聚糖，乙酰基六肽-1]，由Atrium/Unipex销售；[INCI：仙人掌茎提取物]，CM-Glucan[INCI：羧甲基β-葡聚糖钠]或MAXnolia[INCI：厚朴(MAGNOLIAOFFICINALIS)树皮提取物，葡萄籽提取物，生育酚]，由Mibelle销售；BacocalmineTM[INCI：假马齿苋(BACOPA MONNIERA)提取物]，CalmosensineTM[INCI：乙酰基二肽-1鲸蜡基酯]或PacifeelTM[INCI：紫茉莉(MIRABILIS JALAPA)提取物]，由Sederma/Croda销售；[INCI：辛基十二烷醇，车前叶蓝蓟(ECHIUM PLANTAGINEUM)籽油，倒地铃(Cardiospermum Halicacabum)提取物，向日葵(Helianthus Annuus)籽油不皂化物]，由Rahn销售；DS-植物鞘氨醇[INCI：植物鞘氨醇]，DS-TAPS[INCI：四乙酰基植物鞘氨醇]或DS-Whitekle[INCI：乙酰基植物鞘氨醇]，由Doosan销售；[INCI：甘氨酸大豆蛋白，椰油酰两性基二乙酸二钠]，由Pentapharm/DSM销售； Derma-Sensitive[INCI：辛基十二醇肉豆蔻酸酯，刺山柑果提取物]，由Gattefossé销售；[INCI：焦谷氨酰基酰胺乙基吲哚]或[INCI：谷氨酰基酰胺乙基吲哚]，由Exsymol销售；InhipaseTM[INCI：野葛(PUERARIA LOBATA)根提取物]或SymbiocellTM[INCI：夜香树(Cestrum Latifolium)叶提取物]，由BASF销售；[INCI：葡聚糖，乙酰基七肽-1]，由Institut Européen de Biologie Cellulaire/Unipex Group销售；Arnica Extract[INCI：山金车花提取物，海藻提取物]，由Arch/Lonza销售；Ocaline[INCI：南瓜(Cucurbita Pepo)籽提取物]，Mariliance[INCI：单细胞红藻(Rhodosorus Marinus)提取物]或[INCI：齿叶乳香(BOSWELLIA SERRATA)胶]，由Soliance/Givaudan销售；植物鞘氨醇[INCI：植物鞘氨醇]，由Evonik Goldschmidt销售；Protectol[INCI：白桦(BETULA ALBA)树皮提取物，林生玄参(SCROPHULARIA NODOSA)提取物]，由Greentech销售；SkinasensylTM[INCI：椰油基葡糖苷，乙酰基四肽-15]或EperulineTM[INCI：镰形木荚苏木(EPERUA FALCATA)树皮提取物]，由L.Serobiologiques/Cognis/BASF销售；1609[INCI：4-叔丁基环己醇]， O[INCI：4-叔丁基环己醇，没药醇，鲸蜡基羟基脯氨酸棕榈酰胺，丙酰胺苯甲酸，油菜(BRASSICA CAMPESTRIS)甾醇类，生姜根提取物]或 W[INCI：4-叔丁基环己醇，PEG-40氢化蓖麻油，十三醇聚醚-9，羟苯基丙酰胺苯甲酸]，由Symrise销售； AS[INCI：废麦芽粕蜡，乳木果(ButyrospermumParkii)提取物，刺阿干树(ARGANIA SPINOSA)仁油]，由Pentapharm/DSM销售；TimecodeTM[INCI：棕榈酰基甘氨酸]或Sepicalm S[INCI：椰油基氨基酸钠，肌氨酸，天冬氨酸钾，天冬氨酸镁]，由Seppic销售；Unisooth ST-32[INCI：水解酸豆(TAMARINDUS INDICA)籽提取物，甜叶菊苷]，由Induchem销售；Vital [INCI：月桂亚氨基二丙酸生育酚磷酸酯盐二钠]，由ISP销售；DelisensTM[INCI：乙酰基六肽-49]或TelangynTM[INCI：乙酰基四肽-40]，由Lipotec/Lubrizol销售；Ambora extract[INCI：毛叶杯轴花(TAMBOURISSATRICHOPHYLLA)叶提取物]或Embelia Extract[INCI：半边莲(Embelia Concinna)叶提取物]，由Bayer销售；CaresoftTM[INCI：莪术(Curculigo Orchioide)根提取物]，由Provital销售；PhytoDefense CLRTM[INCI：野大豆(GLYCINE SOJA)油，二辛基醚，荷花玉兰(MAGNOLIAGRANDIFLORA)树皮提取物，月桂醇]，由CLR Chemisches Laboratorium销售；或Sereniks-207[INCI：地锦(Tsuga Canadensis)叶提取物]，由Biopharmacopae销售，等等，和/或其混合物。

本发明的化妆品或药物组合物可包含美容或药学有效量的至少一种抗瘙痒剂，选自例如但不限于秋葵(Abelmoschus esculentus)，白花蛇舌草(Actaea alba)，树兰(Aglaia odorata)，紫朱牛舌草(Alkanna tinctoria)、药蜀葵(Althaea officinalis)、细青皮(Altingia excelsa)、须芒草(Andropogon virginicus)、裸茎楤木(Aralianudicaulis)、刺楤(Aralia racemosa)、蓟罂粟(Argemone mexicana)、黄花假杜鹃(Barleria prionitis)、茶树(Camelia sinensis)、肉荚云实(Caesalpinia digyna)、厚萼凌霄(Campsis grandiflora)、刺黄果(Carissa congesta)、Carthamus oxyacantha、決明(Cassia tora)、野菊(Chrysanthemum indicum)、黑升麻(Cimicifuga racemosa)、樟树(Cinnamomum camphora)、葡萄叶铁线莲(Clematis vitalba)、大花菟丝子(Cuscutareflexa)、黑白檀(Diospyros peregrina)、龙胆藻(Enicostema axillare)、北美金缕梅(Hammamelis virginiana)、细裂叶珊瑚(Jatropha multifida)、狭叶薰衣草(Lavandulaofficinalis)、宽叶薰衣草(Lavandula latifolia)、北美枫香(Liquidambarorientalis)、小花紫草(Lithospermum officinale)、长叶马府树(Madhuca longifolia)、角胡麻(Martynia annua)、紫花苜蓿(Medicago sativa)、黄兰(Michelia champaca)、Mikania glomerata、含羞草(Mimosa pudica)、稻糟(Oryza sativa)、菜豆(Phaseolusvulgaris)、叶下珠(Phyllanthus urinaria)、黄珠子草(Phyllanthus virgatus)、阿月浑子(Pistacia vera)、水蓼(Polygonum hydropiper)、冬青栎(Quercus ilex)、萝芙木(Rauvolfia caffra)、蓖麻(Ricinus communis)、覆盆子(Rubus idaeus)、茨菰(Sagittaria sagittifolia)、山陀儿(Sandoricum koetjape)、无患子(Sapindusmukorossi)、Schleichera oleosa)、大花田菁(Sesbania grandiflora)、太平洋桲(Spondias dulcis)、椴树属(Tilia sp.)、红椿(Toona ciliata)、印度荨麻(Tragiainvolucrata)、五角栝楼(Trichosanthes quinquangulata)、王不留行(Vaccariapyramidata)、印度翼核果(Ventilago madraspatana)、白藜芦(Veratrum album)或苍耳(Xanthium strumarium)等的提取物以及一种合成化合物或生物技术来源的产品，它是一种抗瘙痒剂，例如但不限于美吡拉敏(嘧啶胺)，安他唑啉(antazoline)，苯海拉明(diphenhydramine)，卡比沙明(carbinoxamine)，抗敏安(doxylamine)，clemastine，乘晕宁(dimenhydrinate)，非尼拉敏(pheniramine)，扑尔敏(chlorphenamine)(氯苯吡胺))，右旋氯苯吡胺(dexchlorpheniramine)，溴苯那敏(brompheniramine)，苯丙烯啶(triprolidine)，赛克利嗪(cyclizine)，氯环嗪(chlorcyclizine)，羟嗪(羟基zine)，氯苯甲嗪(meclizine)，西替利嗪(cetirizine)，左西替利嗪(levocetirizine)，异丙嗪(promethazine)，西那利定(thenaldine)，阿利马嗪(alimemazine(异丁嗪)，赛庚啶(cyproheptadine)，阿扎胞苷(azatidine)，酮替芬(ketotifen)，阿伐斯汀(acrivastine)，阿司咪唑(astemizole)，西替利嗪(cetirizine)，氯雷他定(loratadine)，地氯雷他定(desloratadine)，咪唑斯汀(mizolastine)，特非那定(terfenadine)，非索非那定(fexofenadine)，非索非那定(fexofenadine)，氮卓斯汀(azelastine)，左卡巴斯汀(levocabastine)，奥洛他定(olopatadine)，皮质类固醇如可的松(cortisone)，氢化可的松地塞米松(hydrocortisone dexamethasone)，泼尼松(prednisone)；NeutrazenTM[INCI：葡聚糖，棕榈酰基三肽-8]，由Atrium/Unipex Innovations销售；[INCI：葡聚糖，乙酰基七肽-1]，由Institut Européen de Biologie Cellulaire/UnipexInnovations销售；DelisensTM[INCI：乙酰基六肽-49]，由Lipotec/Lubrizol销售；SkinasensylTM[INCI：乙酰基四肽-15]，由Laboratoires Sérobiologiques/Cognis/BASF销售；1609[INCI：4-叔丁基环己醇]，由Symrise销售；SymbiocellTM[INCI：夜香树提取物]，由BASF销售； Derma-Sensitive[INCI：辛基十二醇肉豆蔻酸酯，刺山柑果提取物]，由Gattefossé销售；MAXnolia[INCI：厚朴树皮提取物，葡萄籽提取物，生育酚]，由Mibelle Biochemistry销售；CalmosensineTM[INCI：乙酰基二肽-1鲸蜡酯]或PacifeelTM[INCI：紫茉莉提取物]，由Sederma/Croda；或PhytoDefense CLRTM[INCI：野大豆油，二辛基醚，荷花玉兰树皮提取物，月桂醇]，由CLR Chemisches Laboratorium销售等，或其混合物。

本发明的化妆品或药物组合物可包含美容或药学有效量的至少一种抗炎剂和/或镇痛剂，选自例如但不限于羟基积雪草苷提取物，紫锥菊提取物，苋菜籽油，檀香木油，桃树叶提取物，芦荟提取物，山金车(Arnica montana)，北艾(Artemisia vulgaris)，大叶马蹄香(Asarum maximum)，金盏菊(Calendula officinalis)，辣椒(Capsicum)，石胡荽(Centipeda cunninghamii)，洋甘菊(Chamomilla recutita)，文殊兰(Crinumasiaticum)，金缕梅(Hamamelis virginiana)，爪钩草(Harpagophytum procumens)，贯叶连翘(Hypericum perforatum)，圣母百合(Lilium candidum)，锦葵(Malva sylvestris)，互叶白千层(Melaleuca alternifolia)，墨角兰(Origanum majorana)，牛至(Origanumvulgare)，桂樱(Prunus laurocerasus)，迷迭香(Rosmarinus officialis)，白柳(Salixalba)，水飞蓟(Silybum marianum)，短舌匹菊(Tanacetum parthenium)，钩藤(Uncariaguianensis)或黑果越橘(Vaccinum myrtillus)，ω-3和ω-6脂肪酸，NeutrazenTM[INCI：葡聚糖，棕榈酰基三肽-8]，由Atrium Innovations/Unipex Group销售；DelisensTM[INCI：乙酰基六肽-49]，由Lipotec/Lubrizol销售；[INCI：葡聚糖，乙酰基七肽-1]，由Institut Européen de Biologie Cellulaire/Unipex Group销售；SkinasensylTM[INCI：乙酰基四肽-15]或AnasensylTM[INCI：甘露醇，甘草酸铵，咖啡因，欧洲七叶树(AESCULUS HIPPOCASTANUM)提取物]，由BASF销售；CalmosensineTM[INCI：乙酰基二肽-1]，由Sederma/Croda销售；辅酶Q10或烷基甘油醚等，或其混合物。

本发明的化妆品或药物组合物可包含美容或药学有效量的至少抗牛皮癣、抗皮炎和/或抗湿疹剂，例如但不限于皮质类固醇，例如氯倍他索(chlobetasol)，倍他米松(betametasone)，地塞米松(dexamethasone)，乌倍他索(halobetasol)，二氟拉松(diflorasone)，氟轻松醋酸酯(fluocinonide)，哈西奈德(halcinonide)，安西奈德(amcinonide)，去羟米松(desoxymethasone)，曲安奈德(triamcinolone acetonide)，莫米松(mometasone)，氟替卡松(fluticasone)，肤轻松醋酸酯(fluocinolone acetonide)，氟氢缩松(flurandrenolide)，地奈德(desonide)，泼尼卡酯(prednicarbate)，氢化可的松(hidrocortisone)，钙泊三醇(calcipotriene)，维生素D，蒽林(anthralin)，骨化三醇(calcitriol)，水杨酸；煤焦油，煤炭工业的衍生物和副产物；石油蒸馏的衍生物和副产物，他扎罗汀(tazarotene)，抗生素，硫唑嘌呤(azathioprine)，秋水仙碱(colchicine)，5-氟尿嘧啶，富马酸酯，羟基脲，霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)，丙硫氧嘧啶(propylthiouracil)，柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)，6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine)，钙调神经磷酸酶抑制剂，例如但不限于他克莫司(tacrolimus)和吡美莫司(pimecrolimus)；或局部施用的类视黄醇，例如但不排外的维甲酸等，和/或其混合物。

本发明的组合物可用于上文在“应用”标题下讨论的任何应用或用途。

通过以下非限制性实施例说明本发明。

实施例

一般方法

所有试剂和溶剂都具有合成品质，无需额外处理即可使用。

缩写

用于氨基酸的缩写遵循Eur.J.Biochem.(1984)138:9-37概述的1983IUPAC-IUBJoint Commission on Biochemical Nomenclature建议。

(R)，树脂；2-ClTrt-(R)，2-氯三苯甲基树脂；Ac，乙酰基；AcOH，乙酸；Ala，丙氨酸；AM，2-[4-氨基甲基-(2,4-二甲氧基苯基)]苯氧基乙酸；Arg，精氨酸；Asn，天冬酰胺；Asp，天冬氨酸；Boc，叔丁氧基羰基；DCM，二氯甲烷；DIEA，N,N\'-二异丙基乙胺；DIPCDI，N,N\'-二异丙基碳二亚胺；DMF，N,N-二甲基甲酰胺；ESI-MS，电喷雾电离质谱；Fmoc，9-芴基甲氧基羰基；Gln，谷氨酰胺；Glu，谷氨酸；Gly，甘氨酸；His，组氨酸；HOBt，1-羟基苯并三唑；HPLC，高效液相色谱；Ile，异亮氨酸；KOH，氢氧化钾；Leu，亮氨酸；Lys，赖氨酸；MBHA，对甲基二苯甲基胺；MeCN，乙腈；MeOH，甲醇；Met，蛋氨酸；Myr，肉豆蔻酰；Palm，棕榈酰；Pbf，2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基；Pro，脯氨酸；Ser，丝氨酸；tBu，叔丁基；TFA，三氟乙酸；Thr苏氨酸；Trt，三苯甲基；Val，缬氨酸。

化学合成

所有合成方法均在装有多孔聚乙烯盘的聚丙烯注射器中进行。所有试剂和溶剂均为合成品质，无需任何额外处理即可使用。通过抽吸除去溶剂和可溶性试剂。用哌啶-DMF(2:8，v/v)除去Fmoc基团(1×1分钟，1×5分钟，5ml/g树脂)[Lloyd-Williams P.et al.(1997)“Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins”CRC，BocaRaton(FL，USA)]。用DMF(3×1分钟)进行去保护、偶联和再次去保护阶段之间的洗涤，每次使用10ml溶剂/g树脂。用3ml溶剂/g树脂进行偶联反应。通过进行茚三酮试验[Kaiser E.etal.,Anal.Biochem.(1970),34:595-598]或氯醌试验[Christensen T.，ActaChem.Scand.，(1979)，33B，763-766]来进行偶联的控制。所有合成反应和洗涤均在25℃下进行。

使用一些氨基酸，它们侧链的官能团被保护。使用的保护基团是：

·tBu，叔丁基，用于保护氨基酸Asp，Glu，Thr和Ser；

·Boc，叔丁氧基羰基，用于氨基酸Lys；

·Pbf，2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基，用于氨基酸Arg；和

·Trt，三苯甲基，用于氨基酸Asn，Gln和His。

使用Shimadzu设备(Kyoto，Japan)，使用在30℃恒温化的反相柱(50×4.6mm，Kromasil C18，3.5μm，Akzo Nobel，Sweden)进行HPLC色谱分析。使用乙腈(+0.07％TFA)在水(+0.1％TFA)中的梯度以1.6mL/min的流速进行洗脱，并在220nm下进行检测。电喷雾电离质谱法在WATERS Alliance ZQ 2000检测器中进行，使用MeCN:H2O 4:1(+0.1％TFA)的混合物作为流动相，流速为0.3ml/min。

实施例1

获得H-AA8-O-2-ClTrt-(R)，其中AA8是L-Asp、L-Asn或L-Glu。

重量已经归一化。将溶于20ml DCM中的3.2mmol(1当量)Fmoc-L-Asp(tBu)-OH，Fmoc-L-Asn(Trt)-OH或Fmoc-L-Glu(tBu)-OH，向其中加入0.83当量DIEA，偶联到干2-氯三苯甲基树脂(3.2mmol)上，官能化为1.6mmol/g。将混合物搅拌5分钟，然后加入1.63当量DIEA。使混合物反应40分钟。通过用2ml MeOH处理来封闭剩余的氯化物基团。

然后如一般方法中所述洗涤树脂并将N-末端Fmoc基团去保护。

获得H-AA6-O-2-ClTrt-(R)其中AA6是L-Arg或L-Lys。

重量已经归一化。将溶于10ml DCM中的1.6mmol(1当量)Fmoc-Arg(Pbf)-OH或Fmoc-L-Lys(Boc)-OH，向其中加入0.83当量DIEA，偶联到干2-氯三苯甲基树脂(1.6mmol)上，官能化为1.6mmol/g。将混合物搅拌5分钟，然后加入1.63当量DIEA。使混合物反应40分钟。通过用1ml MeOH处理来封闭剩余的氯化物基团。

然后如一般方法中所述洗涤树脂并将N-末端Fmoc基团去保护。

实施例2

获得Fmoc-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-Yp-Zq-O-2-ClTrt-(R)，其中AA1是L-Glu；AA2是L-Glu；AA3是L-Met；AA4是L-Gln；AA5是L-Arg；AA6是L-Arg；AA7是Ala；AA8是L-Asp；n、m、p和q各为0。

重量已经归一化。如一般方法中所述洗涤143mg具有0.98mmol/g(0.14mmol)官能化的H-L-Asp(tBu)-O-2-Cl-Trt树脂。按照所述方案，在5.5当量DIPCDI和5当量HOBt存在下使用DMF作为溶剂将5当量Fmoc-Ala-OH(Fmoc-AA7-OH)偶联到肽基树脂上60分钟。

然后如一般方法中所述洗涤树脂，并重复Fmoc基团的去保护处理以偶联下一个氨基酸。按照先前描述的方案，在5.5当量DIPCDI和5当量HOBt存在下使用DMF作为溶剂将5当量Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH(Fmoc-AA6-OH)偶联到肽基树脂上60分钟。然后如一般方法中所述洗涤树脂，并重复Fmoc基团的去保护处理以偶联下一个氨基酸。按照前述方案，重复偶联、洗涤和去保护步骤，以依次偶联5当量Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH(Fmoc-AA5-OH)；5当量Fmoc-L-Gln(Trt)-OH(Fmoc-AA4-OH)；5当量Fmoc-L-Met-OH(Fmoc-AA3-OH)；5当量Fmoc-L-Glu(tBu)-OH(Fmoc-AA2-OH)；和5当量Fmoc-L-Glu(tBu)-OH(Fmoc-AA1-OH)；它们中的每一个在偶联步骤中在5当量HOBt和5.5当量DIPCDI存在下。

合成后，用DCM洗涤肽基树脂(3×1分钟)。

表5a中所示的所有肽可以按照本实施例中描述的方案合成

表5a

实施例3

获得Fmoc-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-Yp-Zq-AM-MBHA-(R)，其中AA1是L-Glu；AA2是L-Glu；AA3是L-Met；AA4是L-Gln；AA5是L-Arg；AA6是L-Arg；AA7是Ala；AA8是L-Asp；并且m、n、p和q均为0。

重量已经归一化。根据所述的一般方案，用哌啶:DMF处理230mg(0.12mmol)官能化为0.51mmol/g的Fmoc-AM-MBHA树脂以除去Fmoc基团。在5.5当量DIPCDI和5当量HOBt存在下使用DMF作为溶剂将5当量Fmoc-L-Asp(tBu)-OH(Fmoc-AA8-OH)结合到去保护的树脂上1小时。

然后如一般方法中所述洗涤树脂，并重复Fmoc基团的去保护处理以偶联下一个氨基酸。按照先前描述的方案依次偶联5当量Fmoc-Ala-OH(Fmoc-AA7-OH)；随后5当量Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH(Fmoc-AA6-OH)；5当量Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH(Fmoc-AA5-OH)；5当量Fmoc-L-Gln(Trt)-OH(Fmoc-AA4-OH)；5当量Fmoc-L-Met-OH(Fmoc-AA3-OH)；5当量Fmoc-L-Glu(tBu)-OH(Fmoc-AA2-OH)；最后5当量Fmoc-L-Glu(tBu)-OH(Fmoc-AA1-OH)，在每个偶联步骤中在5当量HOBt和5.5当量DIPCDI存在下。

合成后，用DCM洗涤肽基树脂(3×1分钟)。

表5b中显示的所有肽可以按照本实施例中描述的方案合成。

实施例4

去除Fmoc N末端保护基团的一般方法。

实施例1、2和3中获得的肽基树脂的N-末端Fmoc基团如一般方法中所述进行去保护(20％哌啶在DMF中，1×1分钟+1×5分钟)。用DMF(5×1分钟)，DCM(3×1分钟)，乙醚(3×1分钟)洗涤肽基树脂并在真空下干燥。

实施例5

将R1棕榈酰基引入到实施例4中获得的肽基树脂上的方法。

在107mg(0.7mmol；5当量)或92mg(0.6mmol，5当量)HOBt和127μlDIPCDI(0.77mmol；5.5当量)或102μl(0.66mmol，5.5当量)DIPCDI存在下，将预溶于DMF(1ml)中的180mg(0.7mmol；5当量)或154mg(0.6mmol，5当量)棕榈酸分别加入到0.14mmol或0.12mmol实施例4中获得的每种肽基树脂上。使混合物反应3小时，然后用DMF(3×1分钟)，DCM(3×1分钟)，乙醚(3×1分钟)洗涤树脂，并在真空下干燥。

实施例6

将R1肉豆蔻酰基引入到实施例4中获得的肽基树脂上的方法。

在92mg HOBt(0.6毫摩尔；5当量)和102μL DIPCDI(0.66mmol；5.5当量)存在下将预溶于DMF(1ml)中的137mg肉豆蔻酸(0.6mmol；5当量)加入到0.12mmol实施例5中获得的每种肽基树脂上。使混合物反应3小时，然后用DMF(3×1分钟)，DCM(3×1分钟)，乙醚(3×1分钟)洗涤树脂，并在真空下干燥。

实施例7

将R1乙酰基引入到实施例4中获得的肽基树脂上的方法。

使用2ml DMF作为溶剂，在25当量DIEA存在下，用25当量乙酸酐处理0.12mmol或0.14mmol实施例4中获得的肽基树脂。使混合物反应30分钟，然后用DMF(3×1分钟)，DCM(3×1分钟)，乙醚(3×1分钟)洗涤树脂，并在真空下干燥。

实施例8

从实施例4、5、6和7中获得的肽基树脂的聚合物载体的裂解过程。

将实施例4、5、6和7中获得的每种干肽基树脂在室温下在搅拌下用3ml TFA:H2O(95:5，v/v)处理2小时。将滤液收集在20ml冷乙醚中，然后通过装有多孔聚乙烯盘的聚丙烯注射器过滤，用10ml乙醚洗涤5次。将最终沉淀物在真空下干燥。

通式R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-Yp-Zq-OH或R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-Yp-Zq-NH2的肽按照该方法获得，其中R1是H，乙酰基，棕榈酰基或肉豆蔻酰基。

在MeCN(+0.07％TFA)在H2O(+0.1％TFA)中的梯度中所得肽的HPLC分析显示在所有情况下纯度超过80％。通过ESI-MS确认获得的肽的身份。

实施例9

从聚合物载体的裂解过程和用R2取代的胺官能化：获得H-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-Yp-Zq-NH-(CH2)5-CH3，其中AA1是L-Glu；AA2是L-Glu；AA3是L-Met；AA4是L-Gln；AA5是L-Arg；AA6是L-Arg；AA7是键或L-Ala；AA8是键或L-Asp；并且m、n、p和q均为0。

通过用2.03mL AcOH处理290mg在实施例4中获得的每种肽基树脂H-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-Yp-Zq-O-2-ClTrt-(R)(其在KOH存在下在真空下预先干燥)2小时获得具有完全保护侧链的肽H-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-Yp-Zq-OH。通过过滤分离液相。收集滤液，然后用1mL AcOH(1×1min)洗涤树脂。将所有液相合并并冻干。

在烧瓶中称量0.05mmol或0.08mmol的每种所得粗肽，并加入3当量己胺.HOBt和4-5ml无水DMF。加入2当量DIPCDI，并在47℃下在磁力搅拌下反应。通过HPLC监测反应直至初始产物消失，并在2-4小时后完成。将溶剂蒸发至干燥并与DCM共蒸发两次。将所得残渣溶于6-10mlTFA:H2O(95:5，v/v)的混合物中，并在室温下反应2小时。加入42或70ml冷乙醚，减压蒸发溶剂，再用乙醚进行两次共蒸发。将残渣溶于50％MeCN在H2O(v/v)中的混合物中并冻干。

在MeCN(+0.07％TFA)在H2O(+0.1％TFA)中的梯度中所得肽的HPLC分析显示在所有情况下纯度超过80％。通过ESI-MS确认所得肽的身份。

实施例10

从聚合物载体的裂解过程和用R2取代的胺官能化：获得H-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-Yp-Zq-NH-(CH2)15-CH3，其中AA1是L-Glu；AA2是L-Glu；AA3是L-Met；AA4是L-Gln；AA5是L-Arg；AA6是L-Arg；AA7是键或L-Ala；AA8是键或L-Asp；并且m、n、p和q均为0。

通过用2.03mL AcOH处理290mg实施例4的每种肽基树脂H-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-Yp-Zq-O-2-ClTrt-(R)(其在KOH存在下在真空下预先干燥)2小时，获得具有完全保护侧链的肽H-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-OH。通过过滤分离液相。收集滤液，然后用1mL AcOH(1×1min)洗涤树脂。将所有液相合并并冻干。

在烧瓶中称量0.04mmol或0.07mmol的每种所得粗肽，加入3当量十六烷基胺.HOBt和3-5ml无水DMF。加入2当量DIPCDI，并在47℃下在磁力搅拌下反应。通过HPLC监测反应直至初始产物消失，并在2-4小时后完成。将溶剂蒸发至干燥并与DCM共蒸发两次。将所得残渣溶于5-8ml TFA:H2O(95:5，v/v)的混合物中，并在室温下反应2小时。加入35或56ml冷乙醚，减压蒸发溶剂，再用乙醚进行两次共蒸发。将残渣溶于50％MeCN在H2O(v/v)中的混合物中并冻干。

在MeCN(+0.07％TFA)在H2O(+0.1％TFA)中的梯度中所得肽的HPLC分析显示在所有情况下纯度超过80％。通过ESI-MS确认所得肽的身份。

实施例11

制备包含肽Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-NH2(PEP-2)的微乳液。

在合适的容器中，将肽Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-NH2(PEP-2)溶于水[INCI：水(AQUA)](阶段A1)中，然后引入A2相成分的混合物(2-苯氧基乙醇[INCI：苯氧基乙醇]， XL[INCI：羟丙基淀粉磷酸酯]，ZemeaTM[INCI：丙二醇]，[INCI：小核菌胶]和透明质酸钠[INCI]：透明质酸钠]；参见表5c)，其已经在单独的容器中预混合。将所得混合物在70℃下加热，同时轻轻搅拌，然后加入 Fax CPE-K[INCI：鲸蜡醇磷酸酯钾](相A3)。

在另一个容器中，引入B相的组分：SchercemolTM DIS酯[INCI：癸二酸二异丙酯]和MontanovTM 68[INCI：鲸蜡硬脂醇；鲸蜡硬脂基葡糖苷]，在80℃下加热它们并搅拌混合物。在强烈搅拌下，在A相上缓慢引入B相。

将温度保持在70-80℃，用钛探针将样品均化30秒。

表5c

实施例12

制备包含实施例11的微乳液的脂质纳米颗粒组合物。

将实施例11中制备的微乳液引入适当的容器中(A相)。

另外，通过将 CG-17阳离子瓜尔胶[INCI：瓜儿胶羟丙基三甲基氯化铵；水(AQUA)]溶于水中[INCI：水(AQUA)]制备B相(参见表5d)。在强烈搅拌下将B相加入A相中。

将C相组分( XL[INCI：羟丙基淀粉磷酸酯]和[INCI：小核菌胶])和D相(HeliogelTM；[INCI：丙烯酸钠共聚物；氢化聚异丁烯；卵磷脂；聚甘油-10硬脂酸酯；向日葵(HELIANTHUS ANNUUS)籽油；生育酚])在强烈搅拌下缓慢地一样一样地加入。

实施例13

制备包含肽Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-NH2(PEP-2)的脂质体。

在合适的容器中，通过将肽Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-NH2(PEP-2)溶于水[INCI：水(AQUA)]中来制备A相。将ZemeaTM[INCI：丙二醇]和2-苯氧基乙醇[INCI：苯氧基乙醇](B相)加入到A相中。

当所有先前组分溶解时，在剧烈搅拌下一点一点地加入卵磷脂[INCI：卵磷脂](C相)，直至完全分散。最终获得的组合物示于表5e中。

用钛探针将样品均化30秒。

实施例14

制备与阳离子聚合物结合的实施例3的脂质体。

将实施例3中获得的脂质体在缓慢搅拌下以95:5(w/w)的脂质体:阳离子聚合物比率加入 CT-50聚合物[INCI：水(AQUA)；淀粉羟丙基三甲基氯化铵；脲，乳酸钠；氯化钠；苯甲酸钠]。

实施例15

制备含有Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-NH2(PEP-2)的化妆品组合物(霜)

在合适的容器中，在转子搅拌下溶解A相的成分(水，[INCI：水(AQUA)]，ZemeaTM[INCI：丙二醇]和 GMCY[INCI：辛酸甘油酯])。

接下来，加入A1相( Ultrez 21聚合物[INCI：丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物])并使其润湿并分散在混合物中。加入A2相(黄原胶[INCI：黄原胶])并也使其分散。最后，随后添加A3相( Fax CPE-K[INCI：鲸蜡醇磷酸酯钾])。然后将混合物在70-75℃下加热。

在单独的容器中，称量B相的成分(SchercemolTM DIA酯[INCI：己二酸二异丙酯]，GlucateTM SS乳化剂[INCI：甲基葡糖倍半硬脂酸酯；硬脂酸]和GlucamateTM SSE-20乳化剂[INCI：PEG-20甲基葡糖倍半硬脂酸酯])，将混合物加热至70-75℃。

当两种混合物达到相应的温度时，通过在用涡轮搅拌下将B相缓慢加入到组合的A相上来制备乳液。

当混合物冷却至40℃时，加入C相(水[INCI：水(AQUA)]，辛烷-1,2-二醇[INCI：辛甘醇]和Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-NH2(PEP-2)的预混物)。最后，将D相(水[INCI：水(AQUA)]和氢氧化钠[INCI：氢氧化钠])结合到先前的混合物中以使pH值调整到6.0-6.5。

整个成分清单如表6所示。

实施例16

制备含有Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-NH2(PEP-2)的化妆品组合物(霜)

在合适的容器中，将A相的成分(水[INCI：水(AQUA)]，1,2-二羟基戊烷[INCI：1,2-戊二醇]和 BNA[INCI：苄醇])在转子搅拌下溶解。

接下来，加入A1相( TCK1[INCI：卡波姆])并使其湿润并分散在混合物中。随后加入A2相( Fax CPE-K[INCI：鲸蜡醇磷酸酯钾])并也使其分散。然后将混合物在70-75℃下加热。

在另一个容器中，称量B相的成分(Lincol Bas[INCI：C12-15烷基苯甲酸酯]，SchercemolTM DIA酯[INCI：己二酸二异丙酯]，[INCI：甘油硬脂酸酯；鲸蜡硬脂醇；棕榈酰水解小麦蛋白钾]，2-苯氧基乙醇[INCI：苯氧基乙醇]，Astro-Sil2C 350[INCI：聚二甲基硅氧烷]和维生素E乙酸酯[INCI：生育酚乙酸酯])，并将混合物在70-75℃加热。

当两种混合物均达到相应的温度时，通过在用涡轮搅拌下将B相缓慢加到组合的A相上来制备乳液。

当混合物在40℃冷却时，向其中相继加入C相(NovemerTM EC-2聚合物[INCI：水(AQUA)；丙烯酸钠/山嵛醇聚醚-25甲基丙烯酸酯交联聚合物；氢化聚癸烯；月桂基葡糖苷]，然后是D相[水[INCI：水(AQUA)]，辛烷-1,2-二醇[INCI：辛甘醇的预混物]和Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-NH2(PEP-2)。

最后，加入E相(香料[INCI：香精])，然后将F相(水[INCI：水(AQUA)]和氢氧化钠[INCI：氢氧化钠])结合到先前的混合物中将pH调节到6.0-6.5

整个成分清单可以见表7。

实施例17

制备安慰剂化妆品组合物(霜)

在合适的容器中，将A相的成分(水[INCI：水(AQUA)]，1,2-二羟基戊烷[INCI：1,2-戊二醇]和 BNA[INCI：苄醇])在转子搅拌下溶解。

接下来，加入A1相( TCK1[INCI：卡波姆])并使其润湿并分散在所得混合物中。随后加入A2相( Fax CPE-K[INCI：鲸蜡醇磷酸酯钾])并使其也分散。然后将混合物在70-75℃下加热。

在另一个容器中，称量B相的成分(Lincol Bas[INCI：C12-15烷基苯甲酸酯]，SchercemolTM DIA酯[INCI：己二酸二异丙酯]，[INCI：甘油硬脂酸酯；鲸蜡硬脂醇；棕榈酰水解小麦蛋白钾]，2-苯氧基乙醇[INCI：苯氧基乙醇]，Astro-Sil2C 350[INCI：聚二甲基硅氧烷]和维生素E乙酸酯[INCI：生育酚乙酸酯])，并将混合物在70-75℃加热。

当两种混合物均达到相应的温度时，通过在用涡轮搅拌下将B相缓慢加到A相混合物上来制备乳液。

当混合物在40℃冷却时，向其中加入C相(NovemerTM EC-2聚合物[INCI：水(AQUA)；丙烯酸钠/山嵛醇聚醚-25甲基丙烯酸酯交联聚合物；氢化聚癸烯；月桂基葡糖苷]。

最后，加入D相(香料[INCI：香精])，然后将E相(水[INCI：水(AQUA)]和氢氧化钠[INCI：氢氧化钠])结合到先前的混合物中将pH调节到6.0-6.5。

整个成分清单如表8所示。

实施例18

成人原代角质形成细胞(HEKa)基因表达谱的研究。

通过用50μg/ml肽Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2(PEP-1)，100μg/ml肽Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-NH2(PEP-2)和50μg/ml肽Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-Asp-NH2(PEP-3)处理，在成人原代角质形成细胞(HEKa)的基因谱中研究基因组显著增加/减少的次数，与在培养基中生长的未处理细胞中的基础水平(基础条件)进行比较。

使HEKa细胞(Life Technologies)胰蛋白酶化，然后在25cm2烧瓶上以7.5×104-10×104个细胞/烧瓶的密度接种，并在具有限定生长补充物(EDGS，Life Technologies)的培养基Epilife中孵育。细胞在37℃，5％CO2下生长一周，直至汇合。然后，用100μg/ml肽Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2(PEP-1)，50μg/ml肽Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-NH2(PEP-2)或50μg/ml肽Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-Asp-NH2(PEP-3)在37℃，5％CO2下进行处理16-24小时。仅在培养基中孵育的未处理细胞用作基础条件。每种条件至少在4个烧瓶中进行测试。

在最后一次孵育后，使细胞直接在孔中裂解，并按照制造商的方案，通过RNeasyPlus Mini制剂盒(Qiagen)从每个复制品和每种条件中提取和纯化RNA。简而言之，将裂解的细胞均质化并使RNase失活。通过使用gDNA Eliminator旋转柱(Qiagen)从样品中除去基因组DNA。然后，使样品通过特定的RNA结合柱(Qiagen)，并在几次微量离心洗涤以消除污染物和杂质后，用50μl超纯水洗脱纯化的RNA。

通过分光光度法(Nanodrop)和生物分析仪(Agilent Bioanalyzer)评价所得RNA的纯度、完整性和浓度。根据纯度和完整性的结果选择四个对照样品和四个处理样品。之后，进行标记并将样品在人基因表达微阵列(ASurePrint G3，Agilent)中杂交。

将通过处理获得的归一化值与用基础条件获得的归一化值进行比较，以鉴定具有差异表达的基因。接下来，借助于Bioconductor软件进行数据的参数分析。然后通过GSEA(Gene Set Analysis Enrichment)评价获得的值，以将基因与差异表达组合在一起。GeneSet Analysis Enrichment GSEA是采取使用Bioconductor从处理中获得的归一化数据两个两个地进行比较，并用Gene Ontology(GO)和途径数据库Reactome、KEGG和Biocarta进行功能分析。

获得了关于其错误发现率(FDR)的最重要途径。针对选定的上调途径获得的FRD相对于基础条件的结果显示在表9中。

表9：通过应用基于本发明肽的处理选择显著上调的途径

表9中显示的结果表明，本发明肽能够在测试浓度下上调原代人角质形成细胞中与屏障功能相关的分子途径。

实施例19

对体外表皮模型样品脂质组学谱的处理效果。

角质层(SC)是皮肤的最外层，其起到屏障的作用并且防止环境影响和经皮水分丢失。其独特的形态由嵌入主要含有神经酰胺( 50％重量)，游离脂肪酸和胆固醇(15-20％重量)以及少量三酰基甘油和磷脂的脂质的独特混合物中的富含角蛋白的角质层细胞组成[Shin J，et al.A lipidomic platform establishment for structuralidentification of skin ceramides with non-羟基acyl chains.Anal Bioanal Chem(2014)406:1917–1932]。

神经酰胺是由类鞘氨醇碱组成的鞘脂，其通过酰胺键与脂肪酸连接。神经酰胺存在于人体的所有组织中，但在皮肤中或更确切地说，在表皮的最上层即角质层中发现最大的多样性。该研究的一般目的是评价对照和处理样品之间潜在的代谢差异。使用超高效液相色谱-质谱研究体外表皮模型样品的内源脂质组学谱。评价处理对这些皮肤样品的影响并与对照比较。

SkinEthic人体组织模型(EpiSkin)在到达后立即从多孔板中的琼脂糖-营养液中取出，并置于6孔板中，其中每个孔先前已用SkinEthic生长培养基(EpiSkin)填充。在37℃，5％CO2下过夜孵育后，将重建人类表皮(RHE)用50μg/ml肽Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH2(PEP-1)，Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-NH2(PEP-2)或Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-Asp-NH2(PEP-3)或培养基(基础条件)在37℃和5％CO2下处理24小时。处理24小时后，将RHE冷冻并储存在-20℃下。每种处理施加于五种RHE每种条件。

将表皮膜模型样品解冻并使用解剖刀从插入物中取出并转移至匀浆管中。将样品与氯化钠(50mM)和氯仿/甲醇(2/1)(v:v)混合并均化。在未掺加的人血清提取物中未检测到掺加有代谢物的提取溶剂。均化样品后，将提取物在-20℃下孵育1小时，并以18,000×g离心15分钟。然后收集有机相并在真空下干燥。最后将干燥的提取物在乙腈/异丙醇(1/1)(v:v)中重构，以18,000×g离心5分钟，并转移到小瓶中进行分析。

使用的色谱分离和质谱检测条件总结于表10中。

*ACN＝乙腈。

使用用于MassLynx 4.1软件(Waters Corp.，Milford，USA)的TargetLynx应用管理器处理所有数据。将一组预定的保留时间、质荷比对、Rt-m/z(对应于分析中包含的代谢物)输入程序。然后在LC和MS域中对相关的提取离子色谱图(质量容差(mass tolerance)窗口＝0.05Da)进行峰检测并降低噪声，使得软件仅处理真正的代谢物相关特征。然后为每个样品注射生成色谱峰面积列表，并计算相对于基础条件的值。

对于每种肽获得的五个值的平均值与基础条件(在培养基中没有肽)获得的那些示于表11中。

结果表明，本发明肽能够通过在测试浓度下相对于基础条件在重建人表皮中增加不同组的神经酰胺(Cer_NdS，Cer_NS，Cer_NP和Cer_AP)的量来增强角质层的屏障功能。

实施例20

使用实时PCR阵列研究人表皮角质形成细胞(HEKa)中的紧密连接(TJ)表达谱。

TJ是表皮颗粒层中的结构，其通过形成由密封蛋白、闭合蛋白和支架蛋白组成的细胞-细胞连接，用作物理屏障以防止溶质和水通过细胞旁空间。闭合蛋白和密封蛋白在紧密连接链中的掺入和结合需要这些支架蛋白的局部群集。一组重要的紧密连接支架分子是闭锁小带蛋白ZO-1，ZO-2和ZO-3。

ZO蛋白也称为紧密连接蛋白(TJP)，可以通过其PDZ结构域与闭合蛋白和密封蛋白直接相互作用，而它们的C-末端可以与肌动蛋白结合，从而提供与细胞骨架的直接联系。最近，研究表明，ZO-1(也称为TJP1)或ZO-2，而不是ZO-3，对于密封蛋白群集、链形成和屏障功能至关重要[Niessen C M,“Tight Junctions/Adherens Junctions:Basic Structureand Function”，Journal of Investigative Dermatology(2007)127，2525–2532]。

本研究的目的是通过增加从成人皮肤(HEKa)分离的原代人表皮角质形成细胞中的TJ基因表达来研究本发明肽增强皮肤屏障功能的能力。

将HEKa细胞(Life Technologies)以6.0×105个细胞/孔接种在6孔板中，并在具有确定的生长补充物(EDGS，Life Technologies)的培养基Epilife中在37℃下在95％空气和5％CO2的水饱和的气氛中孵育。在这些条件下孵育24小时后，除去培养基并将细胞与50μg/ml本发明肽(参见表12)在新鲜培养基中在37℃和5％CO2下孵育，除了其中HEKa细胞仅用培养基孵育的两个孔(基础条件)。

孵育24小时后，根据制造商的方案，按照RNeasy Mini制剂盒(Qiagen)所述的方案，在孔中直接裂解细胞。将裂解的细胞均质化并使Rnases失活。通过使用gDNAEliminator旋转柱(Qiagen)从样品中除去基因组DNA。然后将样品通过特定的RNA结合柱(Qiagen)，并在几次微量离心洗涤以消除污染物和杂质后，用50μl超纯水洗脱纯化的RNA。在用生物光度计(Eppendorf)进行RNA洗脱后，进行RNA样品纯度的定量和分析。在最终体积20μl中使用iScript advanced(BioRad)逆转录1μg高质量RNA。将完全反应混合物在热循环仪(Eppendorf)中在42℃孵育30分钟，然后将反应在85℃下停止5分钟。补充DNA通过qPCR在实时PCR热循环仪(BioRad)中使用SYBRgreen supermix(BioRad)和用于 Green(BioRad)的定制板而扩增。SYBR Green与双链DNA分子结合并发出荧光，荧光被定量并与PCR反应中的产物量成比例。BioRad CFX96仪器中的循环条件为95℃3分钟，然后进行40个循环在95℃下变性5秒，退火并在60℃下伸长30秒。GAPDH(甘油醛-3-磷酸脱氢酶)，TBP(TATA盒结合蛋白)和HRPT1(次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1)用作内源对照。使用CFX Manager软件(BioRad)，使用具有默认阈值的归一化表达(ΔΔ(Ct))方法计算相对于样品基因和参考基因的表达的差异倍数。

相对于基础条件，紧密连接基因密封蛋白1(CLDN1)和紧密连接蛋白1(TJP1)的倍数诱导(Fold induction)显示在表12中。

结果表明，本发明肽能够通过在测试浓度下相对于基础条件在原代人表皮角质形成细胞中提高紧密连接基因的表达水平。

实施例21

使用染料渗透试验评价重建人表皮组织(RHE)中紧密连接(TJ)的细胞间透性障。

可以使用一定尺寸的示踪剂分子测试紧密连接(TJ)屏障的功能，所述示踪剂分子不能通过正常功能的TJ屏障。一旦孵育到真皮中，生物素制剂将扩散通过细胞间隙，但不会通过颗粒层中的功能性TJ屏障。因此，生物素在颗粒层上方的扩散表明TJ屏障被破坏。[Schmitz A，Lazic\'E，Koumaki D，Kuonen F，Verykiou S，and Rübsam M，“Assessing theIn Vivo Epidermal Barrier in Mice:Dye Penetration Assays”，Journal ofInvestigative Dermatology，(2014)，13]。

使用表面生物素化技术的TJ渗透性试验在孵育的重建人表皮(RHE)中用来自真皮侧的EZ-LIN Sulfo-NHS-LC-LC-生物素进行。本研究的目的是研究本发明肽通过在十二烷基硫酸钠(SDS)存在下抑制染料通过颗粒层的扩散(这导致TJ的功能恶化)来增强屏障功能的能力。

在到达后立即从多孔板中的琼脂糖-营养液中取出SkinEthic人体组织模型(EpiSkin)，并将其置于6孔板中，其中每个孔先前已用SkinEthic生长培养基(EpiSkin)填充。在37℃，5％CO2下孵育过夜后，用50μg/ml肽Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-NH2(PEP-2)和0.02mg/ml十二烷基硫酸钠(SDS，Sigma)在生长培养基中的溶液处理组织模型(1ml/孔)。将不含肽的生长培养基(1ml/孔)用作基础条件，并将0.02mg/ml SDS在生长培养基中的溶液(1ml/孔)用作阳性对照。所有样品在37℃和5％CO2下孵育24小时。所有处理均从真皮侧进行。

在24小时处理后，将组织模型用来自真皮侧的磷酸盐缓冲盐水(PBS，Sigma)中的2mg/ml EZ-LIN Sulfo-NHS-LC-LC-生物素(ThermoFischer)孵育。孵育30分钟后，除去RHE样品并包埋在组织冷冻培养基(Leica)中。使用低温切片机(Leica，CM1950)切割约10μm厚的冷冻组织切片，收集在涂布的载玻片上，最后在-20℃下储存。

将解冻的载玻片在加湿室中在4℃下在96％乙醇中固定30分钟，然后在室温下置于冷冻的丙酮溶液中1分钟，然后用PBS漂洗。将载玻片浸泡在1％(w/v)牛血清白蛋白(BSA，Sigma)中15分钟，然后在室温下在加湿室中用5μg/ml接合的链霉抗生物素Alexa Fluor488(ThermoFischer)孵育1小时。用PBS漂洗后，将载玻片安装在具有4\',6-二氨基-2-苯基吲哚(4\',6-二氨基-2-fenilindol)(Dapi，Invitrogen)的延长金抗褪色制剂中。

用蔡司(Zeiss)荧光显微镜进行显微镜观察，并用相关的照相机拍摄每种条件的照片。将生物素的荧光图像定量为其面积与通道\'EGFP\'绿色的强度平均值(激发：488nm和发射：509nm)的乘积，并通过基础条件归一化。使用ZEN软件(Zeiss)收集并分析每种条件的至少12个代表性图像。

关于基础条件获得的值作为3个独立免疫组织化学实验的平均值在表13中表示。

结果显示SDS中的肽Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-NH2能够在测试浓度下增强紧密连接(TJ)屏障。这可以从观察到的与基础条件相比在重建人表皮中生物素渗透到角质层中的抑制作用得出。

实施例22

使用甲苯胺蓝扩散试验评价重建人表皮(RHE)中的角质层完整性。

皮肤屏障功能主要由表皮的顶层角质层(SC)赋予。SC屏障功能主要取决于组织水平的SC结构、其组成以及分子水平的细胞间脂质水泥(lipidic cement)的组织。可以通过从外部施加染料并测量其扩散通过SC来评价SC屏障。最常用的染料之一是甲苯胺蓝，它已被用于研究皮肤屏障功能异常[Schmitz A，Lazic\'E，Koumaki D，Kuonen F，Verykiou S，and Rübsam M，“Assessing the In Vivo Epidermal Barrier in Mice:Dye PenetrationAssays”，Journal of Investigative Dermatology，(2014)，13]。本研究的目的是通过在十二烷基硫酸钠(SDS)存在下减少染料扩散通过角质层(其已知导致SC的功能恶化)来研究本发明肽在重建人表皮(RHE)中增强SC屏障功能的能力。

SkinEthic人体组织模型(EpiSkin)在到达后立即从其多孔板中的琼脂糖-营养液中取出，并置于6孔板中，其中每个孔先前已用SkinEthic Growth Medium(EpiSkin)填充。在37℃，5％CO2下孵育过夜后，用100μl的50μg/ml 肽Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-NH2(PEP-2)在0.02mg/ml十二烷基硫酸钠(SDS，Sigma)在生长培养基中的溶液中的溶液处理组织模型顶层，并用1ml的50μg/ml相同肽在生长培养基中的溶液处理组织模型的真皮侧。用生长培养基处理组织模型的顶层和真皮侧作为基础条件。在另一种组织模型中，其顶层用0.02mg/ml SDS在生长培养基中的溶液处理，而其真皮侧仅用生长培养基处理，均在不存在肽的情况下，用作阳性对照。所有孵育均在37℃和5％CO2下进行24h。

在24小时处理后，在室温下用200μl甲醇进一步处理组织模型顶层2分钟，然后用200μl磷酸盐缓冲盐水(PBS，Sigma)将它们漂洗两次。然后，将组织模型顶层用200μl的0.1％甲苯胺蓝(Sigma)在PBS(Sigma)中的溶液在室温下孵育10分钟。在孵育结束时，用200μl的PBS将组织模型洗涤四次，然后取出RHE样品并包埋在组织冷冻培养基(Leica)中。使用低温切片机(Leica，CM1950)切割约10μm厚的冷冻组织切片，收集在涂布的载玻片上，最后在-20℃下储存。将冷冻组织切片在室温下解冻5分钟，然后使用Zeiss光学显微镜观察切片，并使用Zen软件捕获图像。收集来自每种条件的至少12个代表性图像，并根据表14中描述的等级评分。

将对于每个条件获得的分数相加，然后除以图像的总数。获得的结果如表15所示。

表15

结果显示，在SDS中在测试浓度下肽Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-NH2(PEP-2)能够增强角质层屏障，如与基础条件相比在重建人表皮中甲苯胺蓝通过角质层的渗透性降低所示。

实施例23

使用实时PCR阵列研究人表皮角质形成细胞(HEKa)中的先天性和适应性免疫应答表达谱。

表皮已形成物理和免疫屏障，可防止有害化学物质和病原体的渗入。包含皮肤表皮的角质形成细胞通常使用防御屏障来有效地防止病原体进入或在皮肤上长期存活，同时允许皮肤微生物组的多样化微生物生态系统的存活。负责选择性检测和响应皮肤微生物生态系统的机制涉及要素(element)如Toll样受体(TLR)及其连接物MyD88以能够识别微生物入侵。此外，趋化因子(CCL)以及细胞因子由TLR触发的角质形成细胞释放，作为对不同病原体的防御。CCL5是上述趋化因子CCL之一。

本研究的目的是通过使用RT2PCR阵列测量从成人皮肤分离的原代人表皮角质形成细胞(HEKa)中与先天和适应性免疫应答有关的基因表达的调节来研究本发明肽增强这些防御机制的能力。该阵列包括与IL-1R和Toll样受体(TLR)信号传导途径相关的基因，包括参与病原体检测的IL-1R和TLR基因。

将HEKa细胞(Life Technologies)以6.0×105个细胞/孔接种在6孔板中，并在具有限定的生长补充物(EDGS，Life Technologies)的培养基Epilife中，在37℃下在95％空气和5％CO2的水饱和的气氛中孵育。在这些条件下孵育24小时后，取出培养基并将细胞用50μg/ml(w/v)的本发明肽(参见表16)在新鲜培养基中在37℃和5％CO2下孵育，保持其中HEKa细胞仅用培养基孵育(基础条件)的两个孔。

孵育24小时后，根据制造商的方案，按照RNeasy Mini制剂盒(Qiagen)所述的方案，在孔中直接裂解细胞。将裂解的细胞均质化并使RNase失活。通过使用gDNA Eliminator旋转柱(Qiagen)从样品中除去基因组DNA。然后将样品通过特定的RNA结合柱(Qiagen)，并在几次微量离心洗涤以消除污染物和杂质后，用50μl超纯水洗脱纯化的RNA。在用生物光度计(Eppendorf)进行RNA洗脱后，进行RNA样品纯度的定量和分析。在最终体积20μl中使用iScript advanced(BioRad)逆转录1μg高质量RNA。将完全反应混合物在热循环仪(Eppendorf)中在42℃下孵育30分钟，并将反应在85℃下停止5分钟。补充DNA通过qPCR在实时PCR热循环仪(BioRad)中使用SYBRgreen supermix(BioRad)和用于 Green(BioRad)的定制板而扩增。SYBR Green与双链DNA分子结合并发出荧光，荧光被定量并与PCR反应中的产物量成比例。BioRad CFX96仪器中的循环条件为95℃3分钟，然后进行40个循环在95℃下变性5秒，退火并在60℃下伸长30秒。GAPDH(甘油醛3-磷酸脱氢酶)、TBP(TATA盒结合蛋白)和HRPT1(次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1)用作内源对照。使用CFX Manager软件(BioRad)，使用具有默认阈值的归一化表达(ΔΔ(Ct))方法计算相对于样品基因和参考基因的表达的差异倍数。

表16中显示了关于基础条件的先天免疫应答的基因的倍数诱导。分析的基因是趋化因子(C-C基序)配体5(CCL5)、髓样分化初级应答基因88(MyD88)、核因子κB亚基1(NFKB1)和干扰素调节因子3(IRF3)。

结果表明，本发明肽能够在测试浓度下相对于基础条件在从成人皮肤分离的原代人表皮角质形成细胞中调节参与先天免疫应答的基因的表达水平。

实施例24

评价角质形成细胞(HaCaT)中表皮葡萄球菌的粘附

微生物群被细分为两个亚组，即常驻微生物和暂居微生物。常驻微生物是一组相对固定的生物和物种，如表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)，它们几乎总是存在于人类表皮中，贡献于皮肤稳态，并且能够在干扰后重建自身。暂居微生物是从环境中产生并且仅在短时间内保留在皮肤中的物种，例如金黄葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。微生物之间的竞争是恒定的，因为它们在皮肤表面争夺空间和营养，并且避免被一些不希望的物种集群的可能性本身就是皮肤的防御机制。因此，该实验的主要目的是研究本发明肽在金黄葡萄球菌的生物颗粒存在下改善角质形成细胞中表皮葡萄球菌的粘附的能力。

将HaCaT细胞(角质形成细胞细胞系，Deutsches Krebsforschungszentrum)在96孔板中在37℃在95％空气和5％CO2的水饱和气氛中接种(8000个细胞/孔，4个孔每个条件)24小时。在这24小时后，除去培养基并将细胞用50μg/ml的表17中所示的肽中的一种在培养基中的溶液或仅用培养基(基础条件)在37℃下在95％空气和5％CO2的水饱和气氛中孵育24小时。在该处理后，用磷酸盐缓冲盐水(PBS，Sigma)洗涤细胞，然后在37℃下用用绿色荧光钙黄绿素AM(Life technologic)处理的表皮葡萄球菌(12228TM，培养物集合)和Alexa Fluor 594生物颗粒金黄葡萄球菌(Thermofisher)在PBS中的溶液孵育30分钟并避光。在孵育期结束时，用PBS洗涤细胞并在4％(v/v)低聚甲醛(PFA，Sigma)中固定30分钟。用PBS漂洗后，在分析前用在PBS中的三盐酸盐三水合物(Thermofisher)、Hoechst 33342染色细胞核10分钟。

使用高内容成像系统(PerkinElmer)通过荧光显微法进行细胞成像。从各荧光图像，表皮葡萄球菌被量化为一定数量的斑点并针对角质形成细胞核的数量和总细菌数(理解为除了检测表皮葡萄球菌斑点和金黄葡萄球菌生物颗粒之外)归一化。获得的每个值相对于基础条件(未处理的角质形成细胞)归一化。在三个不同区域每孔拍摄图像。用Harmony软件(PerkinElmer)分析来自每种条件的12个代表性图像。

表17中显示了在处理的角质形成细胞中表皮葡萄球菌相对于基础条件的归一化百分数。

结果表明，与金黄葡萄球菌竞争，本发明肽能够增强角质形成细胞中表皮葡萄球菌的粘附。

实施例25

用实施例16的组合物进行体内研究，评价女性志愿者中脱屑减少的功效。

该研究在7天内进行，在初始时间和产品施用7天后进行测量。包括20名年龄超过18岁的女性志愿者，表现出腿部干燥的皮肤倾向。受试者将实施例16中所述的组合物施用于一条腿的下部(左或右)并将实施例17中所述的安慰剂霜施用于另一条腿的下部。两种霜每天涂抹两次(早晚)。受试者用作他们自己的参考，将在不同时间获得的结果与在初始时获得的结果进行比较。此外，将实施例16中所述的组合物获得的结果与实施例17中所述的安慰剂组合物获得的结果进行比较。

产品的功效通过以下方式评价：

皮肤剥离从角质层取角质层细胞层，用荧光素绿染料染色和荧光读数。结果如表18所示。

表18.百分数变化遵守在产品应用数天后荧光读数的初始时间。

表18中显示的结果表明，在7天的处理期间，实施例16中所述的组合物可有效减少皮肤的脱屑。在脱屑中观察到的减少表明通过使用实施例16中所述的组合物发生皮肤保湿的增加，这也表明由于施用所述组合物而改善了皮肤屏障功能。

实施例26

用于评价高加索人皮肤类型女性志愿者中保护皮肤屏障的功效的体内研究。

该研究的目的是证明本发明肽改善皮肤屏障保护对抗有害物质(即刺激剂)的能力。

该研究进行了11天。该研究包括二十(20)名高加索人女性志愿者。受试者在前臂的手掌部分的指定区域施用实施例16中所述的组合物、实施例17中所述的安慰剂霜，阳性对照(氧化锌悬浮液500mg/ml)或阴性对照(去离子水，II型水)。在研究的前7天期间，每天两次(早晚)施用所有组合物和对照。之后，诱导用1％(w/v)的十二烷基硫酸钠水溶液引起的皮肤刺激。然后，用贴剂覆盖诱导的皮肤刺激24小时。通过用 TM300测量经表皮水分丢失(TEWL)来仪器地评价皮肤屏障的完整性。在诱导皮肤刺激之前和在去除贴剂后30分钟和48小时测量TEWL。受试者作为他们自己的参考，在去除贴剂后48小时获得的结果与刺激志愿者皮肤之前获得的结果进行比较。此外，将用实施例16的组合物获得的结果与用安慰剂霜获得的结果进行比较。

结果显示在表19中。

表19.皮肤刺激后阳性对照、阴性对照、安慰剂霜或实施例16的组合物的TEWL的变化。

结果表明，在施用实施例16的组合物7天后，经处理的皮肤显示出显著的TEWL降低，因此本发明组合物有效增强皮肤屏障对皮肤的保护作用。

实施例27

用于评价高加索人皮肤类型女性志愿者中加速皮肤屏障修复的功效的体内研究。

该研究的目的是证明包含本发明肽的组合物改善待修复的皮肤屏障的能力。为了验证组合物的修复功效，使用了导致皮肤损伤的“胶带剥离”方法。

该研究包括二十(20)名高加索人女性志愿者。在研究开始时，使用胶带在每个测试部位进行胶带剥离，直到皮肤屏障受损(即，当皮肤呈现闪亮层或经表皮水分丢失值(TWEL)在30-70g/h/m2时)。该研究进行4小时，在初始时间(胶带剥离后)和在前臂手掌部分的指定区域施用实施例16中所述的组合物或实施例17中所述的安慰剂霜后4小时进行测量。受试者作为它们自己的参考，在施用实施例16中所述的组合物后4小时获得的结果与在初始时间(胶带剥离后)获得的结果进行比较。此外，将实施例16的组合物获得的结果与实施例17中所述的安慰剂霜获得的结果进行比较。

通过在胶带剥离后立即和施用产品后4小时用 TM 300测量经表皮水分丢失(TEWL)，仪器地评价皮肤屏障的完整性。结果显示在表20中。

表20.以％表示的施用实施例16(活性剂)和17(安慰剂)的组合物后4小时vs.初始时间(胶带剥离后)的TEWL的变化

表20中显示的结果表明，在施用实施例16的组合物4小时后，TEWL平均值降低，因此本发明组合物增强了皮肤屏障的修复。

实施例28

用于评价高加索人皮肤类型女性志愿者皮肤微生物群改善的体内研究。

通过皮肤微生物群的宏基因组研究，在志愿者上评价本发明肽调节皮肤微生物组的能力。特别地，目的是证明微生物群多样性(即香农指数)的改善，相关微生物门的存在和微生物组功能特征的变化。

二十一(21)名高加索人女性志愿者参加该研究，进行了7天。受试者将实施例16中所述的组合物施用于一个肘窝(左或右)并将实施例17中所述的安慰剂霜施用于另一个肘窝上。实施例16的组合物和安慰剂施用7天，每天两次(早晚)。受试者作为他们自己的参考，将在7天时获得的结果与在初始时获得的结果进行比较。此外，将用实施例16的组合物获得的结果与用安慰剂霜获得的结果进行比较。

使用拭子将其在每个区域中摩擦一分钟来获得用于微生物群分析的样品。将拭子保存在0.1％Triton(Sigma)的磷酸盐缓冲盐水(PBS，Sigma)溶液中，并保持在-80℃直至DNA提取和纯化。根据制造商的说明，用Tissue DNA GPSpin制剂盒(GenetiCPCRSolutions)进行微生物DNA提取和纯化。为了对志愿者的皮肤微生物群进行宏基因组分析，用16S离子宏基因组学制剂盒(Life Technologies)扩增16S区域。扩增区域16S是编码核糖体RNA的基因，该核糖体RNA由于其缓慢的进化速率而用于重建系统发育。使用两种不同的引物组进行两次单独的PCR反应。在PCR反应结束时，将等体积的两个PCR反应组合并使用Ion Plus片段文库制剂盒(Thermo-Fisher)和Ion Xpress条形码适配器(Thermo-Fisher)处理以制备DNA文库。两个引物库的组合使得能够对来自复杂混合群体的细菌进行基于序列的广泛鉴定。

使用400-bp制剂盒和7个318芯片通过Ion Personal Genome Machine(PGM)进行测序。基本调用和运行多路解编(demultiplexing)用Torrent Suite 5.0版(LifeTechnologies)以默认参数进行。FileExporter插件用于为每个样本生成多路解编用的fastq文件。对于所有样品，正向和反向读数的平均读取长度在235bp-238bp之间。获得的数据分析进行三种不同的分析：

-离子报告分析：测序结果上传至Ion Reporter Server 5.2(Thermo-Fisher)。该软件可以使用策划的Greengenes1和策划的 ID 16S rRNA参考数据库快速鉴定复杂多细菌研究样品中存在的微生物。在两个方向(正向和反向)提取侧接相应引物的序列(完整扩增子)。低于150bp的读数被拒绝。从提取的序列中除去引物。最后，将相同的序列分组，并删除具有少于10个序列的那些组。胚细胞使用GreenGenes和 ID16S rRNA数据库分配每个序列组的分类，并评价门和家族水平的相对丰度。遵循临床和实验室标准协会(CLSI)指南的建议，其要求家族水平 97％的身份。

-QIIME分析：使用QIIME2v1.9.1(Quantitative Insights Into MicrobialEcology)软件包进行第二次分析，仅用于V3扩增子。在两个方向(正向和反向)提取侧接相应引物V3的序列(完整扩增子)。小于150bp的读数和/或平均质量指数Q小于20的读数被拒绝。最后，从提取的序列中除去引物。这些引物的序列虽然未知，但在分析原始数据后很容易获得。该分析由几个部分组成：在封闭参考OTU拣选过程中，读数针对参考序列集合进行聚类并分配给OTU，然后由GreenGenes V13-8参考数据库执行指定的OTUS分类。细菌群落多样性通过香农多样性指数来衡量，香农多样性指数是微生物群落的生态测量，其考虑以下因素：(1)丰富度，或细菌类型的总数，和(2)均匀度，或这些细菌类型的相对比例。该指数反映了样品中基于群落内各种分类群丰度的多样性

-Metagenome功能内容预测：使用PICRUSt3进行第三次分析(通过重建未观察状态对群落进行系统发育研究)，使用标记基因数据(16S)和参考基因组数据库预测宏基因组功能组成的计算方法。PICRUSt使用扩展的祖先状态重建算法来预测哪些基因家族存在，然后组合基因家族以使用16S信息评估复合宏基因组。从先前分析的OTU表(闭合参考)(V3扩增子)，在下面的步骤之后进行功能组成的预测：

·OTU表的归一化：通过将每个OTU除以已知/预测的16S拷贝数丰度来对OTU表进行归一化。

·对于Metagenome预测功能：创建最终的宏基因组功能预测。它将每个归一化的OTU丰度乘以每个预测的功能特性丰度，以通过样本产生功能表。

·将预测叠并到途径中：将数千个预测函数叠并为更高的类别(例如KOs进入KEGG途径)。

表21显示用安慰剂霜或实施例16的组合物处理后的微生物门的多样性(即香农指数)和丰度的变化(最终值-初始值)。

表21.所有参加研究的志愿者、仅小于35岁的那些(y.o.)和35岁或以上的那些的微生物多样性的变化(T-最终vs.T-初始)。

表22.门的丰度变化(T-最终vs.T-初始)。N＝21。

香农指数考虑了丰富度(即分类群的数量)。香农指数值低表明微生物多样性较低，这通常与较不健康的皮肤有关。在用活性剂处理后，与用安慰剂处理的皮肤相比，皮肤的香农指数值显示出更高的增量，表明在增强微生物多样性方面具有更好的效果，这反过来表明皮肤健康的改善。在两组中均观察到这种效果( 35y.o.和≥35y.o)，这表明它不仅改善 35y.o.的组中的多样性，也改善≥35y.o的组中的多样性。

本发明组合物通过增加变形菌门的相对丰度(15％)和减少硬壁菌门的丰度(21％)来改善皮肤的微生物平衡。

表23显示了包含本发明肽的组合物调节贡献于增强皮肤微生物群的生长和健康的途径的能力。

表23：由KEGG途径获得并表示的预测性微生物功能谱的变化(3级)。N＝21

活性成分调节与食物运输或摄取和促进细菌在皮肤上生长的细菌运动相关的途径。此外，它还调节与能量，脂质，氨基酸，维生素和异生素降解相关的几种代谢途径，这又可以反过来有助于改善皮肤。

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